泛免疫炎症值及全身免疫炎性指数对胃癌预后的评估价值

房 钰 费素娟 陈智良 郭雅慧 熊尚岷

胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，其发生率居全球恶性肿瘤发生率第5位，病死率居第3位[1]。目前对胃癌采用以手术为主的综合治疗，但总体5年生存率仍不足 50%[2]。因此简单、准确地判断胃癌患者疾病状态，并及时调整治疗方案，对提高整体生存率至关重要。19世纪末， Virchow提出慢性炎症可能为恶性肿瘤的起源，后续更多研究发现炎性微环境在肿瘤的发生、发展及转移中起到重要作用，而肿瘤组织通过不断招募炎性细胞和因子，又造成了炎性微环境的恶性循环[3～5]。故评估癌症患者术前机体的炎性状态，有利于帮助判断肿瘤的恶性程度及预后[6]。既往研究表明，全身免疫炎性指数(systemic immune-inflammation index,SII)能够用于判断胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、宫颈癌等恶性肿瘤的预后[7～11]。近年来，一种新的炎性指标——泛免疫炎症(pan-immune-inflammation value, PIV)被报道与结直肠癌的预后密切相关，而在胃癌中尚未进行充分探讨[12]。本研究旨在评价PIV及SII对胃癌患者预后的评估价值。

资料与方法

1.一般资料:选取2016年3月～2019年12月于徐州医科大学附属医院普外科行胃癌根治术的胃癌患者396例，其中男性291例，女性105例，患者平均年龄为59.94±11.55岁。纳入标准：①病历资料完整的初诊胃癌患者；②均在该院行初次胃癌根治性切除术且术后病理诊断为胃腺癌；③术前未行任何放疗、化疗等抗肿瘤治疗。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②术前合并其他感染性疾病、血液系统疾病、自身免疫性疾病等可能影响炎性指标的疾病；③近期或正在接受抗炎或免疫抑制治疗；④术前接受输血治疗；⑤有严重肝肾功能不全疾病。本研究经笔者医院医学伦理学委员会审批(审批编号：XYFY2021-KL145-01)。

2.方法:收集研究对象相关的临床资料，包括姓名、年龄、性别及术后病理资料，包括肿瘤部位、最大直径、浸润深度、分化程度、有无淋巴结转移、有无远处转移等，并根据2017年美国癌症联合会(AJCC)指南(第8版)进行TNM分期[13]。所有患者均于入院次日清晨空腹采集外周静脉血，使用Sysmex XE-2100全自动血液分析仪及仪器配套试剂测定血液中中性粒细胞、血小板、单核细胞及淋巴细胞计数。PIV=(中性粒细胞×血小板×单核细胞)/淋巴细胞。SII=(中性粒细胞×血小板)/淋巴细胞。对所有患者进行术后随访，随访方式为电话或门诊随访。术后2年内每3个月随访1次，5年内每6个月随访1次，随访截止日期为2020年10月31日，总体生存时间(overall survival,OS)定义为从入院日期至死亡日期或随访截止日期。利用ROC曲线确定PIV及SII最佳截断值，以最佳截断值为界，分别分为高PIV、低PIV组及高SII、低SII组，分析各组与胃癌病理特征之间的相关性，评估PIV及SII对胃癌预后的预测价值。

结 果

1.确定胃癌患者PIV、SII的最佳截断值：通过PIV和SII的值与患者OS绘制ROC曲线，详见图1。曲线下面积分别为0.631、0.621，PIV的最佳截断值为249.57(敏感度为49.5%，特异性为77.4%)，SII的最佳截断值为638.24(敏感度为48.5%,特异性为75.7%)。以最佳截断值为依据，将患者分为高PIV、低PIV组及高SII、低SII组。

图1 PIV及SII的受试者工作特征(ROC)曲线

2. 胃癌患者PIV、SII值与临床病理特征的相关性：PIV及SII值与肿瘤浸润深度、淋巴结转移、TNM分期、神经脉管侵犯及肿瘤最大直径相关，差异有统计学意义(P<0.05)，与患者的性别、年龄、肿瘤分化程度比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 胃癌患者PIV、SII与临床病理特征的相关性[n(%)]

3.PIV和SII对胃癌预后的影响：高PIV组5年生存率低于低PIV组，差异有统计学意义(57.8% vs 82.1%，P<0.001)；高SII组5年生存率低于低SII组，差异有统计学意义(60.0% vs 81.5%，P<0.001),详见图2。

图2 不同亚组患者的生存曲线A.高PIV和低PIV组；B.高SII和低SII组

讨 论

炎性细胞和炎性介质是肿瘤微环境的重要组成部分，肿瘤相关炎症在肿瘤的发生、发展中起着重要作用[11]。中性粒细胞是循环系统中最丰富的白细胞，能够反映机体全身或局部的炎性状态，其通过释放细胞因子、趋化因子和生长因子来调节炎性微环境，从而促进肿瘤细胞的增殖及迁移[14]。血小板与各种炎症过程密切相关，它通过 Toll样受体与病原体结合活化后分泌和表达许多促炎及抗炎细胞分子，从而起到抗原递呈作用[15]。有研究认为肿瘤细胞可通过与CLEC-2受体结合引起血小板聚集，这种相互作用增强了血小板 TGF-β的释放，从而诱导肿瘤细胞的上皮间质转化，使得肿瘤细胞产生免疫逃避且更具迁移性[16]。淋巴细胞则具有一定的抗肿瘤活性，其不仅能够分泌细胞因子(如干扰素-γ 和 TNF-α)来阻止癌细胞的增殖和迁移，还能诱导细胞毒性细胞死亡，在肿瘤免疫监视中发挥重要作用[7]。

目前，诸多基于上述3种细胞的炎性反应标志物均被证实可以用于评估胃癌的预后，例如NLR(中性粒细胞/淋巴细胞)、PLR(血小板/淋巴细胞)、SII等，这与本研究结果相符，但相较于NLR及PLR，SII更为综合地反映了宿主炎症和免疫反应状态，因此更加可靠[17]。

已有研究证明，外周血单核细胞计数(the peripheral absolute monocyte count,AMC)与结直肠癌、前列腺癌等性肿瘤预后相关[18]。单核-吞噬细胞能够在肿瘤微环境中活化形成肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAM)，可分为M1型、M2型两种亚型。M1型巨噬细胞被细胞因子激活后能够分泌IL-12、IL-23、TNF-α等，具有积极的促炎、抗肿瘤活性；但在肿瘤细胞微粒 (microparticles,MPs)介导下，M1型巨噬细胞发生极化，转化成M2型巨噬细胞；与M1型相反，M2型巨噬细胞可促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，刺激肿瘤血管生成，抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，进而促进肿瘤进展[19～21]。鉴于单核细胞在促瘤中的重要作用，一种新的炎性反应标志物——PIV被提出。一项来自法国的多中心随机试验表明，PIV在评估转移性结直肠癌患者无进展生存时间及总体生存时间方面均优于SII[12]。Ligorio等[22]研究发现，PIV能够成为判断HER-2阳性的晚期乳腺癌患者OS的一种新的有效预测因子。PIV囊括了炎性促瘤成分(即中性粒细胞、血小板和单核细胞)和抗癌细胞(即淋巴细胞)，高PIV值则反映出机体处于全身免疫抑制状态，肿瘤进展及发生转移的可能性更大，在本研究中，PIV高值组也表现出了更差的预后。

本研究发现，SII、PIV与胃癌患者的肿瘤浸润程度、淋巴结转移、TNM分期、神经或脉管侵犯、肿瘤直径均有关，高SII及高PIV组的肿瘤浸润程度深，淋巴结转移风险大，分期晚，肿瘤直径大。但在判断预后方面，PIV较SII有更好的敏感度及特异性，因此PIV有潜力成为一种低成本、无创且易于获得的可用于判断胃癌患者预后的炎性指标。可根据术前PIV对患者进行分层，以确定更有利于患者的治疗方案；高PIV组胃癌患者5年生存率显著低于低PIV组，对于高PIV患者需考虑行辅助治疗及更频繁的术后随访。

本研究也存在一定的不足：①本研究为回顾性研究，且研究数据来自单一中心，可能会导致选择偏倚；②本研究仅以术前PIV及SII为中心进行研究，没有动态评估、监测术后及随访过程中相关指标的动态变化；③本研究样本量相对较少，PIV及SII的最佳临界值仍需大样本量、多中心的研究予以进一步验证。