妊娠不同时期甲状腺功能参考范围的建立

张倩，孙德峰 ，杨延冬，赵霞，王春艳 ，马素刚

1.滨州医学院第一临床医学院，山东滨州 256600；2.济南市章丘区人民医院甲乳外科，山东济南 250200；3.滨州医学院附属医院产科，山东滨州 256600；4.济南市章丘区人民医院产科，山东济南 250200

甲状腺作为人体最大的内分泌器官，其分泌的甲状腺激素在妊娠的维持及胎儿的生长、智力发育等方面有至关重要的作用。妊娠后机体内分泌系统发生一系列复杂变化，甲状腺激素水平也有较大波动，与健康的未怀孕女性相比，其参考范围也有较大变化，如果这时仍完全比对常规的实验室参考值，势必会造成妊娠期甲状腺疾病的误诊。同时由于我国幅员辽阔，各地区的含碘状态有很大差异，加之不同地区、医院对甲状腺激素的检测方法、试剂各异，故不同地区采用的参考范围存在很大差异，建立适合本地区方法特异的妊娠不同时期甲状腺功能参考范围至关重要。目前，国内仅有少数地区建立了特异性的甲状腺激素妊娠期参考范围，而山东作为全国人口数量最多的省份之一，尚无大型多中心研究，本研究通过纳入2020年7月—2021年6月济南市章丘区人民医院的正常妊娠妇女511名，根据中国2019年《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》第2版的建议[1]，初步建立了济南章丘地区特异的妊娠不同时期甲状腺激素参考范围，可为山东地区建立妊娠期甲状腺素参考值范围提供部分数据支撑，同时也为本地区临床早期识别妊娠期甲状腺功能异常提供了参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院就诊的正常妊娠妇女511名，分为3组，孕早期（≤13+6周）180名，年龄18～42岁；孕中期（14～27+6周）192名，年龄18～42岁；孕晚期（28～40+6周）139名，年龄20～42岁。选取孕前健康女性89名作为对照，年龄20～42岁。各组间年龄呈非正态分布，各组年龄中位数（P25，P75）如下：非妊娠期29（25，33）岁，妊娠早期 28（25，32）岁，妊娠中期 27（25，32）岁，妊娠晚期29（25，33）岁，各组间一般资料差异无统计学意义（H=2.947，P=0.400）。具有可比性。研究经医院伦理委员会批准，患者及家属知情同意。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：以NACB标准[2]为参考，确定血清过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab）及血清甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）均阴性；既往无甲状腺疾病及家族史；甲状腺无包块；未服用含碘药物及抗甲状腺药物；汉族且日常食用含碘盐、常驻本地；自然受孕且无饮酒、吸烟史。

排除标准：非单胎妊娠者；合并妊娠期高血压疾病、糖尿病、滋养细胞疾病者；有异位妊娠和（或）稽留流产病史者；有糖尿病、高血压病、心血管疾病、肝肾功能异常和（或）自身免疫性疾病者。

1.3 方法

入组者空腹采集静脉血，使用BECKMAN COULTER DXI800全自动化学发光分析仪检测血清游离甲状腺素（serum free thyroxine 4，FT4）、促甲状腺素（thyroid-stimulating hormone, TSH）指标。观察FT4、TSH的变化。

1.4 统计方法

采用SPSS 25.0统计学软件分析数据，非正态分布的计量资料以[M（P25～P75）]表示，组间比较采用非参数检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

孕早期血清FT4水平有一过性升高，至妊娠中期逐渐降低，到达妊娠晚期后达较低水平。对比正常非妊娠女性，TSH在早期妊娠后含量下降明显，而后随时间推移逐渐升高，到达孕晚期时已高于非妊娠期水平。见表1。

表1 妊娠不同时期血FT4、TSH含量对比[M（P25～P75）]

3 讨论

近年来，妊娠期甲状腺功能异常的发病率呈上升趋势，对母体及胎儿均产生了诸多不利影响，甲状腺功能异常可引起一系列不良的产科结局，导致妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、胎盘早剥、妊娠期高脂血症等，并对儿童的生长发育产生有害影响，如流产、早产、低出生体重儿、胎儿宫内窘迫及胎儿神经系统发育迟滞等[3-4]，因此越来越受到妇产科医生的重视。判断甲状腺功能异常的前提条件是确定甲状腺功能的正常参考范围，因此包括美国甲状腺协会[5]及中华医学会围生医学分会的指南中均提出，建立区域特异性、方法特异性的本地区妊娠期甲状腺功能参考范围至关重要，它可以协助临床医师更好地甄别甲状腺功能异常的妊娠期女性，并决定是否进一步进行临床干预，以纠正甲状腺的病理状态。

本研究结果显示：非妊娠期及妊娠早期、中期、晚期女性的血TSH参考范围分别为[1.81（0.51～5.43）]、[1.42（0.20～5.29）]、[1.92（0.43～5.31）]、[2.13（0.64～5.20）]mIU/L。非妊娠期及妊娠早期、中期、晚期女性的血 FT4 参考范围分别为[9.2（7.9～14.5）]、[10.9（8.1～14.1）]、[8.9（7.9～13.8）]、[8.0（7.1～11.2）]pmol/L。本研究发现，妊娠早期血FT4水平有显著性升高，与非妊娠期相比，FT4中位数上升（P＜0.05）；至妊娠中期逐渐降低，与非妊娠期相比，FT4略有下降，但差异无统计学意义（P＞0.05）；到达妊娠晚期后已处于较低水平，此时与非妊娠期对比，FT4中位数降低（P＜0.05）。同样以TSH的中位数为参考，对比正常非妊娠期女性，血TSH水平在妊娠早期含量下降明显（P＜0.05）；而后随时间推移TSH含量逐渐升高，到达妊娠中期时已略高于非妊娠期，但差异无统计学意义（P＞0.05）；到达孕晚期时已显著高于非妊娠期水平（P＜0.05）。这一变化趋势符合妊娠期甲状腺激素变化的规律，与国内诸多研究结果[6-7]相吻合。郭英等[6]通过纳入24 586例样本建立的四川地区孕早、中、晚期TSH参考值分别为（0.02～5.23）、（0.03～5.24）、（0.37～5.68）mIU/L，所得出的数据与本研究有差异，但TSH的变化趋势与本研究类似。相关学者建立的昆明地区FT4参考值在孕早、中、晚期分别为（9.33～20.95）、（7.89～17.79）、（7.32～15.90）pmol/L，数据与本研究亦有所不同，但甲状腺素的变化曲线与本研究一致。不同地区甲功参考值的差异产生原因可能是：①地区不同；②实验试剂不同；③在纳入的样本量上有区别；④饮食特点不同；⑤由于妊娠为一动态过程，因此横断面研究与纵向研究亦存在一定差异。妊娠后甲状腺激素产生上述生理变化的原因是多方面的：由于甲状腺激素在血液中的转运方式绝大多数是与血液中的特定蛋白结合完成的，并且其中有约3/4的甲状腺素是与甲状腺结合球蛋白（thyroxine-binding globulin，TBG）结合运输的，故当血液中的TBG含量升高后会导致血甲状腺素的升高[8]；妊娠期开始后由胎盘滋养细胞产生并分泌的雌激素显著增加，雌激素能引起甲状腺结合球蛋白的增高，从而引起甲状腺激素升高。目前的研究认为其原因可能是：①雌激素诱导肝脏产生的甲状腺结合球蛋白增多，间接升高甲状腺激素[9]；②雌激素作用于TBG的某些特殊基团[10]，通过基团的修饰，导致其半衰期延长，减缓其降解，引起血中TBG含量的增加，血T4含量亦随之上升。妊娠后期母胎的基础代谢率增加，需要获取更多的甲状腺激素，因此FT4含量会出现明显降低。TSH被看作是甲状腺相关激素变化的“前哨”，妊娠期胎盘滋养层细胞所产生的人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）迅速增加，而其与TSH具有结构同源性，均具有α亚单位以及β亚单位，且α亚单位中的氨基酸排列顺序高度一致[11]，因此HCG可产生类似TSH的作用，竞争性抑制TSH，在妊娠早期HCG大量释放，结果表现为在妊娠早期出现血TSH水平的一过性降低，往往在孕10～12周TSH可达到历史最低点[12]。而随着妊娠进行，血HCG水平会逐渐下降，TSH受抑制程度逐渐降低，因而TSH水平会逐步上升。另外HCG可以与TSH受体结合，直接作用于甲状腺滤泡导致体内甲状腺激素水平升高，造成孕早期一过性的甲状腺毒症，但持续时间一般很短，几天后即恢复正常，因而不至于引起明显的甲亢。孕中后期，随着HCG含量的逐步下降，TBG以及甲状腺激素的含量也逐渐下降。同时由于妊娠中期以及晚期时母体的血容量明显增多、尿液中碘的排泄上升以及Ⅲ型脱碘酶的活性增加等因素影响，会导致血甲状腺激素含量明显降低[13]。

另外，孕期甲状腺激素水平也受地域、种族、空气污染、免疫因素、摄碘量等影响。Veltri F等[14]通过比较撒哈拉以南非洲、北非以及白种人孕妇的甲功数据，发现撒哈拉以南非洲妇女的TSH水平明显低于其他两地女性。同济大学团队研究了空气污染暴露对妊娠期甲功的影响，共入组8 077例孕妇，结果发现空气污染可能会增加妊娠期甲减风险[15]。国内学者发现高碘地区女性亚临床甲减的发病率明显高于适碘地区，提示过量碘摄入存在引起妊娠期亚甲减的潜在风险[16]。通过与中国指南对比发现，本研究FT4、TSH参考值范围略高于指南推荐范围，分析其原因可能与济南东部地区为富碘地区，碘摄入量充足，同时由于样本量不同、地域不同以及饮食习惯的差异造成以上结果。

综上所述，妊娠不同时期甲状腺激素水平变化较大，且受地域、种族、饮食、摄碘等因素影响，因此建立本地区的妊娠特异性甲状腺激素参考范围有其积极意义。本研究纳入的病例数量相对较少，有增加数据误差的可能性，后续可通过加大样本含量、多中心选取病例等方法来弥补不足。