基于关联法则和网络药理学探讨我院苍耳子治疗鼻病的配伍减毒机制预测

卓少华,林晓敏,孙丽映,郭 林,郑俊德,丘远聪,洪怀章

(惠州市第一人民医院,广东 惠州 516001)

鼻病是我院中医科优势特色治疗的疾病之一,在治疗方法上已获得一项专利。而苍耳子被广泛运用于急慢性鼻炎等常见和疑难病症等鼻病的治疗,据2015年版《中国药典》(一部)记载,苍耳子性温、味辛苦,有毒,为保障有效应用和疗效发挥,对其配伍减毒研究势在必行。本文通过整理含有苍耳子的鼻病治疗处方,运用关联分析处方中与苍耳子同时出现概率较高频率的药对,利用网络药理学预测其肝毒性减低的可能机制,由此推荐鼻病治疗的药对,以期为临床用药降低不良反应提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

选取2021年2月至2022年2月我院苍耳子复方治疗鼻病处方200例,通过Aprioris算法汇总并分析处方证素、病位、归经、聚类等。

1.2 关联法则分析

将200张处方中患者用药情况、中医诊断、中医证型等利用Excel整理,利用Python分析,排除标准中医诊断、中医证型填写不完整的处方。统计各因素中关联频次排前3名规则,经中医证候与中药三阶关联规则分析,得出结果集中在苍耳子→白芷、苍耳子→辛夷、苍耳子→半夏、苍耳子→川芎、苍耳子→薄荷五组药对,鼻病的辩型中以痰湿阻结的频次最高,以苍耳子→白芷药对出现的评率最高,见表1。

表1 中医证候、中药三联关联规则分析

2 结果

2.1 苍耳子毒性成分的收集及肝毒性机制的预测分析

通过中药与化学成分数据库(http://www.organchem.csdb.cn/)选择中药成分毒副作用数据库获取苍耳子肝毒性成分。鉴于苍耳子的活性成分具有“毒-效”二重性,苍耳子的毒性成分收集还需从文献[6-11]报道及中药数据库分析平台(TCMSP,https://tcmsp-e.com/)等数据库,得出肝毒性成分,结果见图1。利用Venny2.1(https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/)获取交集靶点,将交集靶点导入STRING数据库(https://string-db.org/)分析,进行PPI网络分析,预测出苍耳子的肝毒性发生机制的预测。预测结果显示苍耳子的肝毒性成分主要为Atractyloside A、Hydroquinone、Xanthati、Moupinamide、Cynarin(e)、aloe-emodin,KEGG通路,主要涉及糖尿病并发症中AGE-RAGE信号通路(AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications)、癌症微RNA(MicroRNAs in cancer)、动脉粥样硬化流体剪切应(Fluid shear stress and atherosclerosis)、内分泌抵抗(Endocrine resistance)、化学致癌激活受体(Chemicalcarcinogenesis-receptor activation)等。特别是AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications 通路,对于苍耳子对肝脏糖的影响实验有报道苍术苷在动物的体内毒性实验表明苍术苷可抑制糖异化,抑制糖原合成,在低血糖阶段迅速的降低输送给大脑的葡萄糖,引起低血糖等一系列急性病症反应[1-2];MicroRNAs in cancer通路可使癌细胞增殖、凋亡、侵袭及迁移[3-6];Fluid shear stress and atherosclerosis通路,当血流剪切应力小于4dyn/cm2时,血管内皮细胞会促进增生、摄取脂质及使红细胞黏附,最终发生动粥样脉硬化[7-8]。

图1 活性成分与蛋白靶点PPI网络图

图2 KEGG富集图

2.2 白芷对苍耳子影响肝毒性机制的护肝通道预测分析

白芷与苍耳子引起的药毒性肝损伤的交集靶点共有12个,见图3。其护肝通道预测主要为作用于Neuroactive ligand-receptor interaction神经活性配体-受体相互作用、ovarian steroidogenesis卵巢类固醇生成等通道。

图3 白芷与苍耳子引起的药毒性肝损伤的交集靶点

3 讨论

本研究通过运用关联规则Apriori算法整理,在我院中开展以苍耳子治疗下,在各种证型的鼻病中,所出现的高频率药对的分析下,其中发现以苍耳子、白芷是出现最为高频的结果,其次在相关药物出现的频率分析下,是为苍耳子、辛夷,苍耳子、法半夏,苍耳子、川芎,苍耳子、薄荷;而在疾病的病症分型上,主要是以痰湿阻结证型最多见。而对于在药物归经属性的分析中,则以归肺、胃、肝为主。苍耳子属于一种祛风湿中药,主治:发散风寒,通鼻窍,祛风湿,止痛。此外,苍耳草或全草亦可药用,但苍耳为有毒植物,以果实为最毒。由此在治疗的计剂量上,需要保障其治疗的效果要控制剂量。其中的川芎、薄荷则归属于肝经,由此在上述药物的选择上,则可作用于对于患者的肝功能发挥了较为理想的调节作用。曾有学者利用开展以实验的相关研究分析下,报道了在中药薄荷中,通过在薄荷提取物的分析下,是可达到对肝损伤的有较强的抗氧化能力的结果[9]。而对于在川芎防治肝纤维化的相关研究表明下,川芎达到护肝的作用机制分析下,是可能与大麻素受体相关信号通路相关,从而达到了对于肝星状细胞增殖发挥了较为理想的抑制性作用[10],而在上述的这些研究分析下,则表明了在归肝经的药物分析下,则可能是对肝脏中,发挥了有保护性的作用。而在药物的分析上,白芷、辛夷、法半夏则主要是系归肺、胃经,由此上述的药物对于患者的肺部、胃部相关疾病的治疗上,将获得显著的改善作用。而在马藏[11]等对苍耳子与辛夷配伍的研究中,在小鼠中探究急性毒性的研究下,其表明苍耳子与辛夷开展以配伍的效果下,是可起到一定的对于增效减毒的作用;并且根据现代药理研究下,在白芷中的有效成分分析中,其中的一种成分为欧芹素乙,则在药理分析下,是具有较强的保肝作用,并可以减轻及缓解在肝脏中的显微化进程[12]。而在这些报道的结果分析下,是表明了辛夷与白芷联合的治疗作用下,是可以发挥较为理想的有保肝性的作用效果,而通过了在本次研究分析下,通过了在网络药理学的预测分析上,开展以苍耳子的药源性肝毒机制的分析下,及开展对于在预测本院临床中,对患者实施以苍耳子的相关治疗上,对于在鼻病中药物治疗的分析下,是相对使用频率最高的药物。而在白芷的分析下,是可以达到降低苍耳子在治疗上,所导致出现的一类药源性肝毒的作用机制结果,其与竞争了机体中的神经活性配体-受体、卵巢类固醇生成等通道的分析下,是一种相关的结果。

综上所述,笔者认为关于临床安全使用苍耳子治疗鼻病的配伍方向可以归肺、胃经增效减毒的辛夷、白芷为主;以归肝经,疏肝养肝作用的药物配伍祛湿化痰药为辅,以安全有效治疗鼻病。