产后抑郁症的MRI研究进展

陈春莲 刘锴

产后抑郁症（postpartum depression，PPD）是指产妇于产褥期发生以兴趣减退、情绪低落、睡眠障碍等抑郁症状为表现的精神疾病，常伴有相应的思维语言及精神运动障碍，多在产后4周内发病，产后4~6周症状明显[1]。近年来，PPD的发生率呈逐年上升趋势，在出现产后情绪问题的病人中，10%~15%被确诊为PPD[2-3]。PPD不仅会给产妇的身心健康带来负面影响，还会影响正常母婴连接的建立，从而导致产妇对婴儿缺乏共情照顾行为，甚至会伤婴、杀婴[4]。有研究[5]表明PPD会间接影响婴儿情绪、智力的正常发育，甚至会增加婴儿在青少年阶段抑郁风险。目前，PPD发病机制尚不明确，其临床诊断和治疗过于主观化，研究PPD潜在的神经生物学机制具有重要意义。

PPD的发生与病人在产后这一特殊时期的脑部结构、功能和代谢的异常变化密切相关。目前通过MRI的多种成像方法能够对PPD等神经精神疾病相关的大脑结构、功能和代谢的变化进行分析。本文就基于体素的形态学分析、基于表面的形态学测量、扩散张量成像等多种MRI技术在PPD中的研究进展进行综述，从灰质与白质可塑性、功能网络、生化代谢层面阐述其神经影像学层面的变化规律，以期为PPD的临床诊断和治疗提供新角度。

1 MRI技术

MRI技术分为结构MRI和功能MR（Ifunctional MRI，fMRI）。常应用于PPD研究的结构MRI包括基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry，VBM）、基于表面的形态学分析（surface-based morphometry，SBM）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、扩 散 峰 度 成 像（diffusion kurtosis imaging，DKI)，常用的fMRI主要包括血氧水平依赖功能MRI（blood oxygenation level dependent fMRI，BOLD-fMRI）和MR波谱成像（MR spectroscopy，MRS）。

1.1 结构MRI大脑结构的可塑性是结构MRI观察的基础，PPD病人的脑部灰质变化常采用VBM和SBM进行分析，脑部白质变化则常采用DTI和DKI。VBM是基于体素水平对颅脑结构进行图像分割与配准计算分析，从而分析脑组织（灰质、白质、脑脊液等）的体积和密度；SBM则是通过颅脑组织分割与皮质重建来提取多种皮质形态的解剖指标（灰质皮质厚度、平均曲率、表面积等），据此来量化大脑皮质形态特征；DTI通过利用大脑组织中水分子的扩散运动的各向异性进行成像，能够直观反映白质微观结构变化，准确评估神经纤维束的完整性和连通性；DKI在DTI的基础上引入了四阶峰度，以此量化组织中水分子扩散位移概率分布偏离高斯分布的程度，较DTI能提供更多关于大脑组织微观结构的信息。DTI、DKI用于PPD研究的成像参数主要为各向异性（fractional anisotropy，FA）和平均扩散系数(mean diffusivity,MD)。其中，FA值与脑白质中神经元髓鞘的完整性、纤维的平行性呈正相关，其降低提示白质神经纤维束的结构完整性被破坏；MD值能量化水分子平均运动，MD值的增加提示特定区域中细胞外水含量的增加，与组织水肿和细胞坏死有关。

1.2 fMRI fMRI技术能无创性探测脑部的活动状态，已成为揭示脑与思维关系的重要方法，包括BOLD-fMRI、MRS、灌 注 加 权 成 像（perfusion weighted imaging，PWI）、动脉自旋标记(arterial spin labeling,ASL)灌注成像等，其中BOLD-fMRI和MRS常应用于PPD研究。BOLD-fMRI可以分析BOLD信号的时间序列变化特征，以检测特定脑区的功能特点以及不同脑区之间网络的功能连接。BOLD-fMRI可在任务态与静息态下分析被试的脑功能区活动。任务态fMRI可以观察到大脑在特定实验任务（记忆、识别以及运动等）刺激状态下的某些脑区的BOLD信号所发生的显著变化（活动增强/减弱）；而静息态fMRI则是在大脑不执行具体认知任务并保持安静、放松、清醒状态下观察到大脑的协同性和自发活动，其常见的分析方法包括分数低频振幅（fractional amplitude of low-frequency fluctuation，fALFF）、镜像体素等位功能连接（voxelmirrored homotopic connectivity，VMHC）、功能连接（functional connectivity，FC）等。MRS可以利用化学位移现象无创检测脑内生化代谢产物水平，已广泛应用于精神和神经疾病的生物学方面研究。常检查的神经递质主要包括γ-氨基丁酸（gammaaminobutyric acid，GABA)、谷氨酸（glutamate，Glu）以及谷氨酸复合体（glutamate+glutamine，Glx）。

2 结构MRI在PPD中的应用

2.1 灰质分析PPD病人脑部灰质结构改变的脑区主要集中在背外侧前额叶和顶叶皮质，其中背外侧前额叶灰质体积的改变，涉及认知过程和情绪调节等过程；顶叶多项皮质形态学指标（灰质的皮质厚度、平均曲率、表面积）变化与感觉整合、处理刺激过程密切相关。Cheng等[6]采用VBM比较了健康产妇与PPD病人的灰质变化，结果显示PPD病人左侧背外侧前额叶灰质体积较健康产妇增加，且灰质体积增加的程度与PPD病人的受教育程度、年龄呈负相关。前额叶与压力、情绪障碍、养育行为相关[7]。有研究[8]显示背外侧前额叶灰质体积增加与压力和焦虑情绪有关。由此推测，当PPD病人无法承受长期育儿压力及焦虑情绪时，可引起左背外侧前额叶灰质体积的增加，进而导致病人执行正常养育行为过程受阻。PPD病人左侧背外侧前额叶灰质体积的增加程度与受教育程度和年龄呈负相关，提示受教育程度高和年龄较大的母亲可能具有较强的承压能力和适应能力，有助于减少PPD的发生。此外，有研究[9]采用SBM对比PPD病人与健康产妇的灰质变化，结果发现，相比健康产妇，PPD病人的顶叶灰质皮质的多项形态学指标发生了改变，其右侧顶下小叶皮质厚度变薄、平均曲率和表面积显著增加，左侧顶上小叶平均曲率增加，进一步证实了PPD病人顶叶灰质皮质变化与源于婴儿的相关刺激存在联系。有研究[10]发现产妇的动机形成和行为表达与顶叶灰质体积改变有关。顶叶具有整合感觉与处理刺激的能力，可以感觉和监控身体各部分对外界刺激反应，顶叶皮质灰质结构的异常改变可能与PPD病人对婴儿各种刺激的长期感知障碍有关，面对婴儿所表达的需求无法做出正常回应，导致母亲与婴儿的有效互动减少，因而难以建立积极的母婴关系。综上所述，尽管PPD灰质变化的潜在机制尚不清楚，但PPD病人背外侧前额叶与顶叶结构的异常改变可能与长期承压能力受损和刺激感知障碍有关，这可能是导致PPD母亲产后适应不良及与婴儿互动行为障碍的重要原因。

2.2 白质分析PPD病人脑白质结构改变体现在白质FA值与MD值的变化。其中FA值的降低与白质组织微结构完整性和连通性破坏有关，涉及额叶-皮质下回路的结构连接中断，该环路与情感理解与表达密切相关。MD值的增加与细胞外水分含量升高有关，涉及组织水肿与细胞坏死的过程。PPD与抑郁症（major depression disorders,MDD）具有相同的白质结构改变，体现在内囊FA值的一致降低。但PPD可能存在特异性结构改变，即体现在白质MD值的增加。

有研究[11]采用DTI对比PPD病人与健康产妇的白质变化，发现PPD病人的左侧内囊前肢FA值显著降低，这与MDD病人白质结构改变一致[12-13]。左侧内囊前肢FA值的降低涉及额叶-皮质下回路（包括外侧眶额回路、背外侧前额叶回路和前扣带回路）结构完整性和连通性的中断，该回路与情感理解与表达密切相关，提示白质FA值降低可能与PPD病人焦虑、抑郁等情感表现有关。Sasaki等[15]采用DKI进行的前瞻性研究比较了非PPD组与PPD病人的白质变化，发现PPD病人白质(内囊前/后肢、外囊、上/下纵束、皮质脊髓束、胼胝体/压部)和丘脑FA值减低，白质(上纵束和皮质脊髓束)及壳核MD值增高。多项研究[16-18]发现MDD病人白质FA值降低，但MD值无显著变化。因此，PPD白质结构的特异性改变可能体现在MD值的增加上。MD值的增加与细胞外水分含量升高有关[19]，妊娠和分娩引起的循环血量增加可能引起相关的血管源性神经组织水肿。严重的神经组织水肿可能导致PPD的发展，随着产后循环血容量逐渐回归正常水平，神经组织水肿程度减低，病人伴随症状可能会逐渐减轻。因此，推测PPD异常改变的白质细微结构可能存在可逆性。

3 fMRI在PPD中的应用

3.1 BOLD-fMRI BOLD-fMRI可以通过观察PPD病人不同状态（任务态和静息态）下BOLD信号的时间序列变化，分析大脑三重网络的网络连接变化，即默认模式网络（default mode network,DMN）、突显网络（salience network,SN）和执行控制网络（executive control network,ECN）。其中，DMN主要涉及后扣带回、背内侧前额叶、楔前叶等；SN主要涉及杏仁核、岛叶及背侧前扣带回；ECN主要涉及前扣带回、背外侧前额叶等[20]。PPD病人脑功能改变涉及多个脑区，包括杏仁核、前额叶、前/后扣带回、岛叶、楔前叶、海马等，影响着三重网络模型（DMN、SN、ECN）和边缘系统的各网络间动态的联系。

3.1.1 任务态fMRI基于任务态fMRI的分析显示，PPD病人脑功能异常变化区域主要位于杏仁核、前扣带回和岛叶，与SN、ECN障碍联系密切。感受刺激（视觉刺激、听觉刺激等）是母婴交流情感的主要途径，杏仁核、前扣带回和岛叶的异常活动可能与PPD病人对视觉和听觉刺激感受障碍密切相关，涉及SN和ECN功能障碍，从而可能导致病人在母性照顾情感上发生改变，无法形成正常母婴互动机制。此外，PPD病人可能具有特异性脑神经活动，即杏仁核活动具有分离障碍表现。在正性视觉刺激下，PPD病人的杏仁核活动增强，负性视觉刺激下则出现活动减低。

在面对正性视觉刺激（如积极的婴儿微笑照片）时，相比于非PPD组，PPD病人右侧杏仁核的活动增强，同时右侧岛叶-双侧杏仁核之间的连接减弱[21]；在面对负性视觉刺激（如消极情绪面孔）时，PPD病人杏仁核的活动较健康产妇减弱，且其背内侧前额叶-杏仁核的连接明显减弱[22]。杏仁核是参与社会情绪和母性行为调节的重要脑区，也是SN的核心脑区[23]。SN对于评估内外刺激程度具有重要作用，其能指导机体产生相应的反应及行为，该网络的激活机制与产妇的母性照顾行为存在紧密联系。PPD病人杏仁核的活动出现分离障碍，可能导致病人感受内外刺激的敏感性减低，因而对刺激无法做出相应的判断进而不能正常照顾和保护婴儿。此外，杏仁核的激活程度与个体的情感共情能力呈正相关[24]，PPD病人杏仁核活动的分离障碍可能导致其与婴儿共情能力下降甚至无法共情，从而影响正常母婴关系的建立。有研究[21]发现PPD病人右侧岛叶-双侧杏仁核间连接减弱与抑郁、焦虑症状密切相关。另外，背内侧前额叶-杏仁核间连接明显减弱可能涉及病人对负面情绪的有效调节[22]。因此，与杏仁核脑区有关的连接减弱可能是PPD情绪调节障碍的重要原因。

关于负性听觉刺激的研究[25-26]发现，在听到婴儿的哭声时，健康产妇的前扣带回和岛叶均出现激活，而PPD病人这些脑区没有激活。前扣带回是参与感觉整合、情绪判断、认知处理的重要脑区，也是ECN的核心区域。在听到婴儿哭声刺激时，PPD病人的前扣带回未被激活，提示前扣带回的异常可能是PPD病人无法整合外界感觉、判断婴儿情绪的原因，进一步导致无法回应婴儿的情感需求。岛叶属于SN，与评估主观感受和情感意识（如焦虑、悲伤、痛苦、愤怒等）密切相关[21]。PPD在伤害母亲的同时，也会对孩子造成严重的不良影响。焦虑是PPD一种常见早期症状。有研究[27]发现，在异常的听觉刺激下，新生儿的前扣带回和岛叶反应强烈，反应程度与母亲焦虑症状变化有关，这些异常的神经活动会持续到孩子的童年，并增加其成长过程中患MDD的风险。在评估婴儿哭声对产后母亲影响的研究[28]中发现，母亲的焦虑程度越高，其积极照顾婴儿的行为与杏仁核-右后颞上沟的功能连接之间的联系就越强，该神经回路可能是大脑缓解焦虑情绪的一种补偿机制，对母子互动关系有着良性调节作用。此外，当听到婴儿哭声时，PPD病人的背内侧前额叶-杏仁核间功能连接增加[29]，与负性视觉刺激时所表现的连接减弱正好相反，推测PPD病人在婴儿啼哭威胁反应和育儿动机之间存在失调。当受到婴儿哭声的听觉刺激时，PPD的ECN和SN相关脑区活动存在异常改变，病人对婴儿哭声的敏感性减低，无法感受婴儿的情绪，并进一步导致相应照顾行为的执行障碍。由于母亲将孩子引入外部世界，孩子的生存环境主要受母亲影响，因此PPD可能会严重影响母婴关系，进而影响新生儿的情感、行为及认知发展。

3.1.2 静息态fMRI基于静息态fMRI的分析显示，PPD病人脑功能异常变化区域主要位于前额叶（特别是背内/外前额叶）、后扣带回、楔前叶和海马，与DMN、ECN、边缘系统等功能障碍相关。大脑三重网络的连接模式与机体认知活动密切相关，健康人大脑的SN动态调控DMN和ECN，而在认知能力受损的人群中，其网络连接模式可能发生改变[30]。Che等[31]采用fALFF比较了健康产妇与PPD病人的局部神经自发性活动，结果发现PPD病人左背外侧前额叶的fALFF值显著升高。背外侧前额叶主要参与认知、情感、感觉加工和情绪调节，PPD病人左背外侧前额叶的局部神经自发性活动增加可能导致ECN功能障碍，与病人出现情绪悲伤、激动和注意力不集中等临床行为症状有关。Zhang等[32]采用VMHC对比PPD病人与健康产妇的半球间功能连接变化，发现PPD病人双侧背内侧前额叶VMHC值较健康产妇明显降低。双侧大脑半球间背内侧前额叶功能连接降低，提示大脑半球同位脑区之间的交流协调功能受损。另一项基于观察局部神经自发性活动变化原理的fALFF研究[33]发现，PPD病人的左侧后扣带回、左侧楔前叶fALFF值增高，右侧海马fALFF值减低。背内侧前额叶、楔前叶和后扣带回是DMN的关键组成部分，后两者在调节认知任务转化过程和提取情景记忆中起着重要作用。PPD病人双侧大脑半球间背内侧前额叶功能连接减弱和楔前叶、后扣带回活动的异常增强可能均提示DMN障碍，导致病人大脑执行复杂认知功能受抑制而无法进行正常思维活动，同时由于负性情景记忆增强可能进一步加重产妇的抑郁情绪。海马是边缘系统的核心脑区，也是记忆、情感的高级中枢，PPD病人海马活动减弱可导致病人记忆和情感处理障碍。健康人的SN可动态调控DMN和ECN，再由ECN向海马投射[30]。PPD病人处于抑郁状态时，大脑SN对外界刺激的评估能力受损，无法对ECN进行有效控制，致其处理负性情绪冲突的能力下降，可能造成ECN向海马投射的中断，而SN调控DMN失效也会导致病人认知功能障碍和处理情绪过程受损，同时负性情景记忆增强，加重病人抑郁状态。

3.2 MRS PPD病人脑部的代谢改变主要反映在脑脊液及部分脑区(内侧前额叶、左侧背外侧前额叶、前扣带回)中。GABA浓度增加有助于缓解母亲产后焦虑症状。PPD与MDD具有相似的脑部代谢变化，体现在左侧背外侧前额叶中Glx含量的一致降低。但PPD可能存在特异性代谢改变，即体现在内侧前额叶Glu含量的增加。产后焦虑是PPD常见的前驱症状，在关于内侧前额叶皮质中的GABA调节产后雌性大鼠焦虑行为的模型研究[34]中发现，抑制性神经递质GABA与产后焦虑的缓解有关，产后更多的GABA释放可以减轻产后雌鼠的焦虑。与幼崽互动的哺乳期雌性大鼠脑脊液中GABA浓度较高，但与后代分离的雌鼠脑脊液中GABA浓度显示较低，提示母亲与后代之间的互动有利于GABA的生成，进而减轻母亲产后焦虑症状。同时，有研究[35]表明产后具有精神障碍发作倾向的产妇，其脑脊液中的GABA浓度较健康产妇较低。由此推测PPD的发生可能与产妇无法适应产后GABA产生不足，以及与后代互动障碍有关。大脑前额叶和前扣带回被认为是参与认知功能和情绪处理的神经通路组成部分，是与抑郁症状相关的重要脑区。有研究[36]发现，与健康对照组相比，PPD病人的左侧背外侧前额叶中Glx含量减低。这与在MDD病人中得到的相关研究结果一致[37]，故可能表明PPD与MDD间有潜在的神经生物学相似性。内侧前额叶是与抑郁症状有关的关键脑区。PPD病人在内侧前额叶的Glu含量（7.21±1.20）高于健康产妇（6.04±1.21）[38]。而Moriguchi等[39]研究发现MDD病人内侧前额叶的Glu含量较健康对照组显著降低。因此，PPD特异性代谢改变可能体现在内侧前额叶Glu含量的增加。Rosa等[36]还发现仅使用孕激素会导致PPD病人前扣带回中的Glu和Glx含量增加，由此推测PPD的发生机制可能与该类病人产后的孕激素、雌激素的异常波动有关，未来研究可以探讨正常产妇与PPD病人激素不同波动的发生机制，并分析异常激素波动与如内侧前额叶、左侧背外侧前额叶、前扣带回这些脑区活动及网络连接间是否存在关联性。

4 展望

迅速发展的MRI技术为PPD的早期诊断、治疗前评估和治疗后疗效评价提供了新思路，但目前在PPD的研究方面存在许多不足，仍有较大的探索空间：①多模态MRI技术可提供更多的生理及病理状态下的大脑功能、结构及代谢信息。目前，关于PPD研究的样本量较小且大部分为横向研究，同时应用多模态研究极少。在未来的研究中应采用大样本、纵向及多中心、多模态研究，将有助于进一步了解PPD的发病机制及病理生理改变。②人工智能是研究神经精神疾病的新方向，未来PPD的研究可以利用多模态成像联合智能机器筛选脑内生物标志物，构建影像诊断模型以实现个体水平的预测、诊断、治疗。③PWI可利用特殊的脉冲序列对外源性注射对比剂进行标记及检测，从而反映组织的血流动力学情况，但PPD病人处于产后特殊时期并不适用外源性对比剂检测。与PWI相比，ASL可将组织的动脉血质子标记为内源性示踪剂，可对神经活动相关的局部脑血流进行测量，较传统灌注成像具有精确、无创、无需注射外源对比剂、适合长期追踪研究的优点，已应用于MDD的研究中，未来可以采用ASL技术对PPD进行研究。