培门冬酶致儿童急性淋巴细胞白血病脑静脉窦血栓的临床研究

李丹妮，魏平平，张 磊，梁 卉

0 引言

门冬酰胺酶作为儿童急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia,ALL)最重要的化疗药物之一，主要通过分解患者体内的门冬酰胺，阻断肿瘤细胞的蛋白质合成，来达到杀灭肿瘤细胞的目的。培门冬酶 (Pegaspargase,PEG-Asp)是聚乙二醇化的门冬酰胺酶，与普通的左旋门冬酰胺酶(L-asparaginase,L-Asp)相比，其免疫原性大大降低，半衰期也明显延长，不仅用药频次减少，过敏反应发生率也极大降低[1]。但PEG-Asp用药后仍可产生较多的不良反应，包括静脉血栓栓塞、凝血功能障碍、胰腺炎、高三酰甘油血症、高血糖、胆红素和转氨酶升高等[1-2]。其中，PEG-Asp所导致的脑静脉窦血栓(Cerebral venous sinus thrombosis,CVST)发生率较低，但往往病情重，严重影响患儿的预后及生活质量，为提高对PEG-Asp化疗后CVST的认识，我们分析了本中心应用PEG-Asp后出现CVST的ALL患儿的临床特征，并进行了文献分析。

1 资料与方法

回顾性分析2017年1月至2021年1月青岛市妇女儿童医院血液科收治的103例儿童ALL患儿资料，对应用PEG-Asp化疗后出现CVST的患儿的临床特征(基本信息、临床表现、影像学及实验室检查、治疗、预后及再次用药的表现)进行汇总，并结合文献进行分析。

2 结果

103例ALL患儿中应用PEG-Asp后出现脑静脉窦血栓的共3例(2.91%)，均为男性，年龄3～5岁，其中2例发生于诱导治疗期间，1例发生于延迟强化治疗期间。

例1，男，4岁9个月，诊断为ALL(B系，低危)，病初外周血白细胞计数9.28×109/L，头颅MRI无明显异常。按照儿童急性白血病诊疗建议[3]给予化疗，达完全缓解。于延迟强化方案(地塞米松+柔红霉素+长春地辛+培门冬酶)期间，应用PEG-Asp(2 500 IU/m2)后第19天，患儿出现剧烈头痛，前额及颞部为著，头颅CT示额部脑外间隙增宽，额顶部脑沟著明。头颅MRI：右侧横窦增宽，最宽处约1.5 cm，怀疑为静脉窦血栓。脑静脉血管造影(MRV)提示右侧横窦及乙状窦血栓。D-二聚体：2.55 mg/L，抗凝血酶III(AT-Ⅲ)正常。予甘露醇降低颅内压、低分子肝素钙抗凝治疗后，头痛缓解，持续低分子肝素钙抗凝治疗，2个月后复查MRV，提示血栓基本吸收。后期按方案正常给予PEG-Asp化疗，未再出现血栓及头痛表现，目前化疗结束，呈持续缓解状态。

例2，男，3岁2个月，诊断为ALL(B系，中危)，病初外周血白细胞计数5.06×109/L，头颅MRI未见异常。诊断后予“长春地辛+培门冬酶+柔红霉素+强的松”诱导化疗，化疗第23天应用第2剂PEG-Asp(2 500 IU/m2)。用药后第3天，患儿出现反复抽搐，意识丧失。头颅CT示：1.右侧额叶片状低密度影；2.上矢状窦局部及临近血管密度增高；3.双侧大脑半球脑沟增宽。头颅MRI示：1.双侧额叶、尾状核、豆状核、丘脑、左侧顶叶水肿；2.矢状位上矢状窦短T1信号。MRV：上矢状窦前部血流信号中断，提示上矢状窦血栓形成。D-二聚体 2.26 mg/L，AT-Ⅲ正常。予复方甘露醇联合甘油果糖降颅压，低分子肝素钙抗凝，咪达唑仑及苯巴比妥止抽治疗。之后抽搐缓解，持续语言交流障碍，予营养神经治疗及康复训练后好转。半个月后复查头颅MRI示：考虑双侧额叶出血性梗死。头颅MRV示上矢状窦血栓较前有所改善。停用抗凝药物，予止血药物治疗。4个月后复查头颅MRI：双侧额叶出血性梗死后遗脑软化；头颅MRV未见明显异常。后续再次应用PEG-Asp，偶有头痛表现，未再出现抽搐、血栓等。目前化疗结束，呈持续缓解状态。但患儿院外出现睡眠过程中上肢不自主运动，动态脑电图示醒睡期右侧Rolandic区棘波、尖波散发，睡眠期增多，诊断为癫痫，至今长期口服左乙拉西坦及赖氨肌醇维生素B12口服液治疗。

例3，男，5岁9个月，诊断为ALL(B系，中危)，病初外周血白细胞计数3.56×109/L，头颅MRI未见异常。诊断后予“长春地辛+培门冬酶+柔红霉素+强的松”诱导化疗，化疗第23天应用第2剂PEG-Asp(2 500 IU/m2)，用药后第5天，患儿出现头晕、头痛，头颅MRI示右侧横窦近乙状窦区长T2信号影，MRV提示右侧横窦近乙状窦区血栓，D-二聚体正常，AT-Ⅲ 60.7%，纤维蛋白原0.66 g/L。予低分子肝素钙抗凝及输注血浆补充凝血因子，5个月后复查MRV示血栓完全吸收。后期化疗按方案正常给予PEG-Asp，未再出现血栓头痛及头晕等表现，呈持续缓解状态。

3 讨论

PEG-Asp通过抑制蛋白质合成来抑制肿瘤生长。由于人体中大部分凝血因子为肝脏合成的蛋白质，所以其也会影响凝血因子的合成。PEG-Asp对凝血功能的影响呈双向性，既能降低凝血因子水平，造成出血，也能降低抗凝血因子的水平，导致血栓。但由于其对于抗凝系统如AT-Ⅲ、蛋白S等的合成影响更大，造成血栓的几率也更高[4]。在PEG-Asp所致的3级以上不良反应中，栓塞和血栓事件发生率最高[5]。有研究表明，虽然PEG-Asp造成的过敏反应、胰腺炎等不良反应较 L-Asp明显减少，但其导致的凝血功能障碍及血栓事件没有减少，甚至更加明显[6-7]。

儿童症状性静脉血栓发病率为3%～14%，但若加上无症状性血栓，其总发病率高达73%，数据存在较大差异性主要与诊断方法、研究设计、并存危险因素及化疗方案不同有关，而前瞻性研究发现的病例比回顾性研究多[8-9]。国外大样本统计研究发现，2.4%～5%的ALL患儿会发生PEG-Asp相关的血栓事件，多发生于中枢神经系统，主要集中于诱导治疗阶段，另有少数发生在巩固期或强化期[10-11]。本研究中3例患儿中有2例分别出现于诱导治疗期间第2剂PEG-Asp后的第3天和第7天，另1例则出现于延迟强化治疗期间第1剂PEG-Asp后的第19天，提示PEG-Asp后静脉窦血栓可发生于不同阶段化疗后，诱导化疗期间发生率可能更高，且在应用PEG-Asp后很长时间内均有可能出现，需随时提高警惕。

在儿童，高年龄(≥10岁)、初诊时高白细胞计数(>50×109/L)、T细胞型ALL、中高危患儿、治疗期间抗凝血酶水平低及应用泼尼松(而非地塞米松)往往提示更高的CVST发生率[12]。同时有研究表明，大剂量应用PEG-Asp(>3 750 IU/m2)的儿童，其血栓事件的发生率更高[13]。本文3例患儿年龄均小于10岁，1例应用地塞米松，2例应用泼尼松，提示所有患儿均有发生血栓的风险。1例患儿存在抗凝血酶水平下降，2例发生血栓后D-二聚体均由阴性转为阳性，提示D-二聚体突然升高对血栓有一定的提示作用。

脑静脉窦是中枢神经系统静脉血栓的最常见部位，致死率可达8%～13%[14]。有报道，给予PEG-Asp后，1.1%～1.3%的患儿发生CVST[15]。本文应用PEG-Asp后，CVST发生率为2.91%，发生率较高。CT和MRI是诊断CVST的主要检查手段[16]。CVST的症状主要有头痛、感觉神经功能缺损、惊厥发作及意识丧失，与非白血病患者的症状相似[17]。而血栓后可能会出现神经系统后遗症，包括癫痫、神经功能障碍和慢性头痛，发生率约为15%～20%[18]。本文3例患儿的表现包括头痛、头晕、抽搐及意识丧失，而CT检查结果并未明确诊断，最终依靠MRI及MRV诊断。经治疗后，2例患儿预后良好，另外1例后遗脑软化并继发癫痫，需长期治疗及干预。对于在应用PEG-Asp期间出现头痛、抽搐及意识改变等神经系统表现的患儿，需警惕CVST的可能性，而MRI及MRV的诊断率更高更及时。

低分子肝素(Low-molecular-weight heparin,LWMH)是儿童血栓治疗最常用的药物，也是儿童血液肿瘤患儿血栓治疗的首选药物[19]。一项Meta分析显示，LWMH 与普通肝素(Unfractionated heparin,UFH)相比可降低患者死亡率，但对血栓复发率的改变无明显差异[20]。而对于初期临床不稳定易合并出血的患者，UFH较短的半衰期及潜在的可逆性则较LWMH更具优势。需要注意的是，由于肝素类药物需要通过AT-Ⅲ来发挥抗凝作用，而应用PEG-Asp后患儿循环中AT-Ⅲ水平往往下降，可导致肝素抗凝效果减弱，所以必要时需要补充AT-Ⅲ。另外，ALL患者常因疾病和/或化疗导致血小板减少。对于这类患者，抗凝治疗静脉血栓栓塞的安全性一直存在争议，目前的建议是对血小板计数在50×109/L以上的患者使用全剂量的低分子肝素抗凝，如果血小板计数低于50×109/L[21-23]，则需要考虑到出血和血栓形成的风险，进行个体化抗凝治疗[24]。关于抗凝治疗的疗程，美国胸科医师学会发布的儿童血栓治疗指南推荐肿瘤相关血栓抗凝治疗疗程为3个月，若血凝块没有消失，则需继续治疗6个月[25]。

ALL患儿因有出血的固有风险，并不推荐常规进行血栓预防治疗。Harlev等[26]对接受治疗的ALL儿童进行了一项小型前瞻性研究，在应用门冬酰胺酶同时给予预防性LMWH，结果表明，该方案在预防ALL患儿血栓形成方面是安全有效的，且没有显著的相关出血。

鉴于培门冬酶相关血栓发生源于抗凝血因子的减少，也有人推荐补充抗凝血因子来预防血栓，但是目前相关临床研究很少，且研究结果无统计学意义[27]。需要指出的是，新鲜冰冻血浆中含有门冬酰胺，可以降低PEG-Asp的抗肿瘤作用，应用时需谨慎。

CVST的发生并不影响ALL患者的复发率和预后[12]，但早期停用门冬酰胺酶可明显增加ALL患者的复发率[28]。本文3例患儿在血栓吸收后再次应用PEG-Asp，均未再出现血栓。因此，在静脉血栓栓塞事件后，门冬酰胺酶化疗可以在影像显示血栓稳定或改善后，通过严密的抗凝监测及必要的抗凝药物应用下重新启动[29]。

4 结论

儿童ALL患者在不同治疗阶段应用PEG-Asp化疗后均可发生CVST，主要表现为头痛、感觉神经功能缺损、惊厥发作及意识丧失等，主要依靠MRI及MRV诊断。LWMH为首选治疗药物，大部分患者预后良好，但部分可遗留神经系统后遗症。在血栓吸收或稳定后，可继续应用PEG-Asp化疗，不影响ALL的预后。