他汀类药物在非酒精性脂肪性肝病中的应用及其安全性

杨 烁，蓝 宇，刘 健，张月霞，甄健存*

0 引言

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性单纯性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis，NASH)、肝硬化和肝细胞癌[1-2]。亚太肝脏研究学会发布的最新指南中将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病(Metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)，并将超重或肥胖、2型糖尿病及代谢综合征(腰围增加，血脂或血糖水平异常)作为其诊断标准之一[3]。Meta分析(n=34 043，中位随访6.9年)结果显示，NAFLD患者发生致命和/或非致命心血管事件的风险明显增加[4]。因此，医生经常需要给NAFLD患者开具他汀类药物。

NAFLD是我国健康查体中肝酶异常的首要原因[5]，由于担心他汀类药物的肝毒性，医生很少对不明原因肝酶持续升高或活动性肝病患者使用他汀类药物[6]。美国国家脂质协会(the National Lipid Association，NLA)肝脏专家小组指出，检测到肝酶升高可能会导致医生不适当地停止他汀类药物治疗[7]。关于937名初级保健医生的调查结果显示，仅50%的保健医生在患者丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase，ALT)为正常上限(Upper limit of normal，ULN)1.5倍时给患者开具他汀类药物[8]。

目前，对于NAFLD患者，特别是肝酶轻度升高的患者，使用他汀类药物是否对NAFLD有治疗作用，安全性如何等问题尚未达成共识。本文将对上述内容进行综述，以期对医生在NAFLD患者中更合理地使用他汀类药物有所帮助。

1 指南中对他汀类药物用于NAFLD患者的推荐意见

目前，不同国家的指南、共识对他汀类药物用于NAFLD患者的推荐并不统一。我国2018年《非酒精性脂肪性肝病防治指南》认为，尚无有效药物可推荐用于NASH患者预防肝硬化，他汀类药物等对肝脏的有益作用仍需临床试验证实[5]。2021年意大利肝病学会发布的指南并未对他汀类药物在NAFLD患者中的应用给出指导意见[9]。2020年日本胃肠病学会发布的指南推荐他汀类药物用于伴高脂血症的NAFLD患者，但推荐等级较低(C级推荐)[10]。2018年美国肝病研究会及2020年亚太肝病研究会发布的共识推荐使用他汀类药物降低NAFLD患者的心血管疾病的发病率[3,11]。

2 他汀类药物对脂肪肝的作用

2.1 作用机制 NAFLD的发生与炎症和氧化应激等致病机制相关[12]，而他汀类药物不仅具有降脂活性，还具有抗炎、抗氧化和抗血栓作用[13-14]。他汀类药物可以恢复过氧化物酶体增殖物激活受体α(Peroxisomal proliferator-activated receptor alpha，PPARα)的基因表达，进而恢复线粒体和过氧化物酶体脂肪酸氧化(Fatty acid oxidation，FAO)。另外，他汀类药物可以改善NAFLD导致的对氧磷酶1 (Paraoxonase 1，PON1)的水平下降，不仅起到抗氧化和抗动脉粥样硬化的作用，还能进一步减少肝脏脂肪毒性[15]。因此，从机制上分析，他汀类药物可以改善NAFLD。

2.2 他汀类药物对血清转氨酶的影响 一项纳入1 600例患者的阿托伐他汀与冠心病评估(the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation，GREACE)研究的事后分析发现，他汀类药物引发的肝脏相关不良反应的频率较低(1.1%)。与未接受他汀类药物治疗的患者相比，肝脏相关不良反应发生率差异无统计学意义(P=0.2)。因NAFLD导致肝酶异常的437例患者在使用他汀类药物3年后，ALT、天冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase,AST)及谷氨酰转肽酶(Gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)分别下降了35%、47%和46%，而未使用他汀类药物患者的3项指标升高[16]。另一项研究的事后分析也得出了相似的结果。对1 081例ALT水平升高(高于ULN但<3倍ULN)的患者使用辛伐他汀20～40 mg或阿托伐他汀80 mg，随访观察平均4.8年发现：患者的ALT水平不但没有升高，反而出现了明显下降[17]。这两项研究均来自事后分析，但研究的样本量较大且均为前瞻性随机对照试验，因此可信性较强。临床试验的结果充分说明，他汀类药物对降低NAFLD患者的肝酶水平起到了有益作用。

2.3 他汀类药物对脂肪肝患者影像学的影响 一项小型的临床试验采用腹部CT检查，评价了辛伐他汀对NAFLD的影响。治疗组(n=32)给予辛伐他汀80 mg治疗，另一组给予安慰剂(n=28)，11个月后治疗组肝密度为59.66 HU (IQR 56.06～64.69)，安慰剂组为59.06 HU (IQR 54.69～63.53)(P=0.61)。该研究并未证实他汀类药物对NAFLD患者的影像改变起到改善作用[18]。

2.4 他汀类药物对肝脏组织学的影响 肝活检是NAFLD/NASH诊断和随访的金标准，但他汀对脂肪肝患者肝组织的改善作用尚存在争议。

2项来自欧洲的队列研究发现，使用他汀类药物与肝脏脂肪变性、NASH和晚期纤维化 (F2-F4)呈独立负相关[19-20]。一项自身对照研究纳入了20例经活检证实为NASH的患者，给予患者10 mg/d的瑞舒伐他汀单药治疗，1年后进行重复活检。研究表明，在患者体重没有变化的情况下，患者的肝细胞脂肪变、小叶内炎症和肝细胞气球样变性均有好转，同时，患者的肝酶降低[21]。另一项研究纳入了43例活检证实为NASH的患者，并给予阿托伐他汀10 mg治疗。12个月后，所有患者的肝脏转氨酶水平均显著降低，腹部CT显示肝/脾比值显著增加，其中22例进行了重复肝脏活检的患者脂肪变性分级、坏死炎症分级和非酒精性脂肪性肝病活动评分均明显改善[22]。

然而，一项评估吡格列酮对NASH患者的随机对照研究的事后分析中，对照组(未使用吡格列酮组)患者经过18个月不同种类的他汀治疗后，患者ALT、AST明显下降，而肝脏组织学没有显著改变[23]。另一项为期1年的随机双盲研究也得出了相似的结论，应用辛伐他汀40 mg组(n=10)与安慰剂组(n=6)相比，受试者的ALT或AST及肝脏组织学均无明显改善[24]。

尽管肝活检在NAFLD/NASH的诊断中具有重要意义，但对大量患者短期内进行2次肝脏活检(治疗前和治疗后重复活检)较为困难。因此，基于肝脏活检进行研究的病例数较少，这可能是导致研究结论不一致的原因之一。另外，上述差异也可能源于更强的他汀类药物，如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀可能对NAFLD/NASH有更大的改善作用，而较弱的他汀类药物可能没有这样的益处[25]。

3 他汀类药物的安全性

3.1 他汀类药物的肝毒性 他汀类药物对肝脏的影响最初源于动物安全性研究，洛伐他汀可引起大鼠肝细胞损伤和兔肝坏死[26]。但这种严重的肝毒性却十分罕见。

研究发现，血清ALT升高>3倍ULN在应用他汀类治疗的患者中较为常见，发生率约为0.1%～2.7%[27]，但很少引发严重的肝毒性[28]。2012年，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)建议使用他汀类药物后无需常规复查肝功能，原因是临床上他汀类药物导致的严重肝损伤非常罕见(每年严重肝损伤、死亡或肝移植的报告率≤2/100万)[29]。一项来源于瑞典药物不良反应委员会的连续22年(1988—2010年)的数据显示：通过不良反应因果关系判断，仅有7例被判定为高度可能，14例被判定为可能，52例被判定为也许可能。他汀类药物引发的药物性肝损伤发生率仅约为十万分之一[30]。

他汀类药物引起的血清转氨酶升高通常是自限性的，ALT的升高可能与降脂作用的药效学有关，即改变了肝细胞膜通透性后酶发生渗漏，而不是直接的肝损伤[31-33]。

他汀类药物引起的转氨酶升高可能与剂量相关，研究显示，随机给予10 001例患者阿托伐他汀80 mg和10 mg，中位随访时间4.9年，转氨酶升高3倍的患者分别为60例和10例(1.2%vs.0.2%，P<0.001)[34]。转氨酶升高通常发生在用药后3个月内[28,30]。

3.2 他汀类药物在NAFLD患者中的使用安全性 NAFLD患者应用他汀类药物不会引起转氨酶升高，反而可能降低转氨酶水平。一项为期36周的双盲随机对照实验(n=326)显示，代偿期慢性肝病患者(64%NAFLD，23%慢性丙型肝炎)普伐他汀80 mg组与安慰剂组相比，ALT升高超过2倍ULN或2倍基线值的发生率更低(P>0.05)，且用药期间没有患者出现总胆红素值升高超过2倍ULN[35]。GREACE研究中，服用他汀类药物的880例患者均未出现胆红素浓度上升超过34.2 μmol/L或碱性磷酸酶浓度上升超过2倍ULN，也没有患者因肝酶升高而进行肝活检[16]。Konstantinos等[21]的研究中也没有发现他汀类药物引起肝脏不良反应。Chalasani等[36]的研究显示，转氨酶升高的患者，使用或不使用他汀类药物6个月，中度肝功能异常(转氨酶升高≤10倍ULN)的发生率差异无统计学意义(4.7%vs.6.4%，P=0.2)，严重肝功能异常(转氨酶升高>10倍ULN或者胆红素≥3 mg/dl)的发生率差异无统计学意义(0.6%vs.0.4%，P=0.6)。

4 结论

NAFLD患者常常伴发血脂异常，其心血管事件的风险也明显增加。尽管无法明确他汀类药物对NAFLD患者的肝脏组织学有改善作用，但不同研究均证明肝功能轻度升高的NAFLD患者使用他汀类药物有较高的安全性，能不同程度地降低血清ALT、AST水平。这一结论或能增加存在心血管事件风险的NAFLD患者使用他汀类药物的比例。当然，上述人群应用他汀前类药物，医务人员应对患者进行充分告知，签署知情同意，告知患者肝功能损伤的报警症状，如巩膜黄染、尿色发黄、乏力等，如出现上述症状，应及时就医。