无创神经调控技术在难治性癫痫中的应用进展

陈青 陈新贵 汪凯

癫痫是最常见的脑疾病之一，目前全球有近7 000万患者[1]。其具有发作性、短暂性、重复性、刻板性等特点，并有脑功能减退和社会心理障碍等不良后果[2]。据估计，癫痫患者中有1/3存在耐药性，药物无法控制其癫痫发作，或在抗癫痫药物治疗后出现难以耐受的不良反应[3]。癫痫外科手术对于难治性癫痫是一个良好的选择[4]，然而部分患者因病灶定位在脑功能区，或致痫灶不能被识别而最终限制手术治疗。对于这类患者，神经调控技术正逐渐成为一种可接受的新疗法[5]。

神经调控技术是通过植入或非植入技术，采用电或化学作用方式，对中枢神经系统、周围神经系统邻近或远隔部位神经元或神经信号传导发挥调节作用，从而达到改善患者生活质量或提高机体功能的目的。它主要利用恢复和重建神经系统的平衡状态来达到治疗目的。临床应用较多的神经调控技术包含迷走神经刺激术(VNS)、脑深部刺激术(DBS)、经颅磁刺激(TMS)、经颅电刺激(TES)和经颅超声刺激(TUS)。鉴于部分神经调控技术的有创性限制其临床推广，本文就无创神经调控技术在难治性癫痫中的应用进行总结阐述。

一、TES

1.经颅直流电刺激(tDCS)：tDCS技术是一种通过阈下膜去极化或超极化来调节皮层兴奋性的非侵入性方法，已被证明安全、经济且易操作[6]，通常认为阴极刺激降低皮层兴奋性，阳极刺激增加皮层兴奋性。tDCS已被用于治疗各种神经精神疾病，如抑郁症、慢性疼痛疾病及阿尔兹海默病等[7]。有研究发现阴极tDCS通过降低难治性癫痫患者皮层兴奋性可有效抑制痫样放电(IEDs)，以改善癫痫发作频率[8-10]。Yang等[9]报道一项难治性局灶性癫痫患者使用tDCS治疗研究，以2 mA电流强度阴极刺激IEDs的电极点位置，结果显示与对照组相比，干预组的癫痫发作频率减少。Kaufmann等[10]对tDCS参数进一步优化，采用阴极tDCS刺激IEDs的电极点位置，实施2 mA的电流两次刺激，每次持续9分钟，两次间隔20分钟，结果显示tDCS导致24小时内发作间期IEDs频率及发作频率总数均显著减少，在刺激后的第3～21小时内IEDs降至最低，随后出现上升。随着tDCS技术的不断改良，研究证实多通道TES在脑疾病中具有干预疗效更优、效应更持久等特点。Kaye等[11]选取连续10天高精度阴极tDCS治疗药物难治性局灶性癫痫患者，结果显示大多数患者在治疗期间和8周随访期间癫痫发作频率均存在不同程度的降低，但有2例患者在治疗期间的癫痫发作频率增加超过50%，停止干预后2周内发作频率恢复至基线范围。上述研究结果表明，阴极tDCS治疗难治性癫痫有一定疗效，但临床症状在随访中存在反复。如何提高治疗疗效且有效控制发作，未来仍需大量研究进一步优化刺激方案以证实，可从刺激靶点、刺激模式和参数方面进行优化改良，同时结合脑电图和MRI等技术解析其有效性的神经机制。

2.经颅交流电刺激(tACS)：tACS工作原理是将有节律电流作用于脑皮层目标区域，以调节脑网络和脑功能。其通过同步或去同步化神经元电活动，在大脑中产生内源性振荡。tACS技术已广泛应用在脑功能调控和脑疾病干预研究，可有效提高脑认知功能和改善疾病临床症状[12-13]，在难治性癫痫中已有相关报道。San-Juan等[14]报告1例耐药性癫痫患者应用tACS连续4天治疗，结果显示治疗后1个月内其癫痫发作频率增加，而在治疗后2个月的随访中，患者有15天无发作。该结果提示tACS对难治性癫痫有一定调控作用。随后，进一步开展随机双盲对照试验验证tACS在难治性癫痫中的疗效，结果显示连续3～5天、2 mA、3 Hz的tACS刺激能降低癫痫发作频率，但与对照组比较差异无统计学意义[15]。该研究记录有tACS刺激不良反应(包括短暂轻微刺痛感、诱发强直性癫痫发作等)，1～2个月的随访期间刺痛感症状消失，但癫痫发作频率无明显改变。尽管该研究表明tACS治疗难治性癫痫疗效一般，可能源于tACS不同参数模式带来其疗效的不确切性，未来应更多关注不同频率尤其是高频段tACS在癫痫治疗领域中的应用探索，以拓展该技术在癫痫中的临床应用，同时需监测其不良反应和远期并发症等，实现最有效、最安全的难治性癫痫治疗模式。

二、TMS

TMS利用电磁原理，使大脑皮层在磁场下产生感应电流，改变膜电位，诱导产生动作电位，从而调控神经活动。TMS可分为单脉冲TMS、双脉冲TMS和重复脉冲TMS(rTMS)，前两者主要是用于术前皮层功能定位和检测皮层兴奋/抑制比率的异常，后者通过调节皮层活性达到调控脑功能和治疗疾病的目的，目前rTMS已批准用于治疗难治性抑郁症等脑疾病[16]。上个世纪90年代已有报道rTMS治疗难治性癫痫的病例，但鉴于其调控皮层活性的不可控性，有诱导潜在癫痫发作风险而限制其临床应用的推广。

Tergau等[17]报道应用0.3 Hz低频rTMS连续5天治疗难治性局灶性癫痫患者的小样本临床试验，发现癫痫患者的临床发作频率存在不同程度改善。后续研究发现，高强度(静息运动阈值90%)0.5 Hz的rTMS刺激连续治疗2周后癫痫发作显著减少，而低强度(静息运动阈值20%)rTMS刺激患者的癫痫发作无明显变化[18]。Li等[19]对2例癫痫患者进行36周持久的0.5 Hz低频rTMS刺激，结果显示患者癫痫症状有效控制且未见明显不良反应，表明rTMS长期刺激治疗癫痫安全有效。既往研究发现高频rTMS对难治性癫痫有一定的调控作用，同时发现患者脑区活性代谢也发生对应变化[20]。上述研究表明，rTMS对改善临床症状有一定疗效，但刺激模式、参数和治疗时间等尚需进一步明确。且需注意rTMS的不良反应，如短暂性头痛、耳鸣，和肌肉收缩引起的不适[21]，罕见且最严重的不良反应为诱发癫痫发作，临床治疗过程中应加强监测并实时控制。

三、TUS

TUS是一种利用低强度聚焦超声(FUS)穿过颅骨作用于神经组织，对神经元产生生物机械效应来调控神经电活动，从而引起一系列生理生化反应的无创调控技术，其特点是穿透性强、空间分辨率高，TUS技术已在帕金森病等脑疾病中开展应用[22]。低强度FUS能够穿过颅骨作用于特定脑区来消融病灶或调节神经元活动以达到治疗疾病目的，是一种有前途的治疗癫痫的新方法。动物实验证实，低强度聚焦超声可有效抑制戊四唑诱导的大鼠痫样棘波幅值[23]。Lee 等[24]开展一项TUS治疗难治性癫痫患者的小样本临床试验，发现TUS治疗致患者脑电图IEDs频率变化不一，但脑电生理信号各频段功率谱均下降，不良反应主要表现一过性主观头皮发热和短暂性记忆障碍。目前，该调控脑功能TUS技术的确切机制尚不清楚，低强度FUS用于难治性癫痫的安全性和有效性还有待明确。未来研究需纳入更大的患者群体和更多的超声刺激模式来探究TUS技术在难治性癫痫中的应用价值。

四、其他无创调控技术

TES的另一种变体被称为经颅局灶电刺激(tFES)，其使用三极同心环电极聚焦电极正下方的电场，从而实现更高的空间准确性[25]。与其他TES方法相比，该方法具有相对空间精度的理论优势，可避免深部电刺激等有创操作带来的手术风险和感染风险。tFES能够调节神经活动，且不会破坏脑活动过程，对脑功能有一定调节作用[26]，难治性癫痫的研究主要集中在动物基础实验。研究发现tFES作用于猫杏仁体颞叶癫痫模型后，猫的癫痫发作频率显著减少[27]。在动物的惊厥模型中，tFES也被证明可终止大鼠的癫痫持续状态[28]。上述结果为tFES临床干预难治性癫痫提供了重要理论证据和方向。

光遗传技术是通过光激活离子通道的表达实现对特定神经环路的快速和可逆控制，最常见的阳离子通道称为通道视紫红质[29]。动物模型研究表明，光遗传能够有效通过调控丘脑神经元来减少癫痫发作频率，部分能终止癫痫持续活动[30-31]。尽管这些动物实验提示光遗传技术可有效调控癫痫发作，但仍需更多的研究来确定刺激参数、细胞类型和递质传递方法等以证明其是一种有效治疗人类癫痫的方法。光遗传学目前尚处于临床前研究阶段，对解析癫痫脑神经机制有重要意义，拓展临床应用仍需大量研究探索证实。

五、展望

无创性神经调控技术逐渐成为一种辅助治疗癫痫的新手段，TES、TMS和TUS技术已被证实对部分难治性癫痫患者有效，但仍需大量研究明确其作用机制，及探究有效靶点和优化刺激参数来提高临床疗效和安全性。tFES和光遗传学技术为解析难治性癫痫病理性神经环路提供重要技术方法，也为实施其个体化精准环路干预提供重要基础，但临床应用任重道远。