利伐沙班治疗对脑卒中患者血清炎性因子、MMP-9和NT-proBNP水平的影响

李翠，腾国良，刘锋昌

西安市北方医院神经一科1，神经三科2，陕西 西安 710043

脑卒中为神经内科常见疾病，随着人口老龄化的升高，发病率呈升高趋势，具有较高的致残率与死亡率[1]。有研究报道，炎性因子(IL-6)是急性缺血性脑卒中炎症反应中重要的炎性介质，并参与脑卒中的炎症反应，基质金属蛋白酶9(MMP-9)可作为炎症因子参与脑卒中的发生，并在脑卒中继发性损伤过程中起到重要的作用，N末端脑钠素原(NT-proBNP)是BNP激素原分裂后的N端片段，具有敏感性高、浓度高等特点，并成为脑卒中诊断指标[2]。利伐沙班在临床上是一种新型抗凝剂，属于高选择性、直接抑制因子Xa的口服抗凝药物，可以抑制凝血酶原向凝血酶的转化[3]。该药物不受食物、体质量的改变和其他药物的限制，安全、吸收、有效率高[4]。本研究探讨利伐沙班治疗对脑卒中患者血清中炎性因子、MMP-9和NT-proBNP水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年6月至2020年8月西安市北方医院收治的72例急性脑卒中患者作为研究对象(观察组)，根据脑损伤程度的不同分为轻度脑损伤组34例，中度脑损伤组25例，重度脑损伤组13例。纳入标准：(1)患者诊断均符合《中国急性脑卒中诊疗和指南(2018)》[5]的标准；(2)所有患者均经头颅CT及MRI诊断，确诊患者在发病48 h内入院；(3)发病前出现肢体麻木、无力等症状。排除标准：(1)患有严重心、肺、肝、肾等脏器疾病者；(2)自身有严重全身感染性疾病者；(3)并伴有其他恶性肿瘤及血液系统疾病；(4)入院前接受过药物治疗，包括抗炎、溶栓治疗者；(5)自身患有精神性疾病者。观察组患者中男性49例，女性23例；年龄45~81岁，平均(64.61±2.17)岁。另选取在我院体检中心体检的健康者60例作为对照组，男性41例，女性19例；年龄42~78岁，平均(61.34±4.38)岁。两组受检者的临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已通过医院医学伦理委员会批准，所有患者本人及家属同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 观察组患者给予口服利伐沙班片(德国拜瑞妥，规格：10 mg/片，批准文号：H20181081)治疗，按照每天1片，共服用3周，有相关基础性疾病者(高血压、糖尿病等)均同时对症治疗，并调整血压或血糖等情况。

1.3 观察指标与检测方法

1.3.1 血清IL-6、MMP-9、NT-proBNP水平 所有脑卒中患者均在清晨空腹时，抽取上肢肘部静脉血5 mL，放置在内有抗凝剂的试管中，健康对照组于体检当日进行抽血5 mL，置入玻璃试管中，上述人员静脉血使用离心机(离心半径9 cm)，转速3 000 r/min，分离10 min后分离出上清液，抽取血清保存在-50℃的冰箱中待检，使用DG5031型酶联免疫检测仪(南京华东电子有限公司)，采用酶联免疫吸附法进行血清白细胞介素-6(IL-6)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、脑钠肽前体N-末端肽(NT-proBNP)水平。严格按照试剂盒(ELISA)说明书操作进行(购自上海恒远生化有限公司)。

1.3.2 脑卒中评定分类 采用美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)[6]，对入院时患者评估脑卒中神经损伤程度，依据神经功能状况共分为轻度脑神经损伤、中度脑神经损伤、重度脑神经损伤；其中轻度神经损伤：0~15分，中度神经损伤16~30分，重度神经损伤31~45分，病情越严重分值越高。

1.3.3 脑卒中恢复情况 在治疗的过程中记录患者脑卒中进展情况，并采用中风风险评估系统(CHADS2)[7]评估脑出血及血栓栓塞风险，分值越高代表脑卒中进展越重。采用日常生活活动能力表(Barthel)[8]评价患者神经功能障碍康复程度，分值越少代表脑卒中患者生活能力越差。采用神经功能缺损程度(SSS)[9]评估脑神经损伤情况，分值越高，代表脑神经损伤越严重。

1.4 统计学方法 采用SPSS23.0软件进行数据统计分析。计数资料比较采用χ2检验，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间两两比较采用独立样本t检验,多组间比较采用方差分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组治疗前与对照组的血清炎症因子表达水平比较 观察组患者治疗前的血清IL-6、MMP-9、NT-proBNP水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 观察组治疗前与对照组的血清炎症因子水平比较(±s)

表1 观察组治疗前与对照组的血清炎症因子水平比较(±s)

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2.2 不同程度损伤脑卒中患者的血清炎症因子水平比较 脑卒中患者的血清IL-6、MMP-9、NTproBNP水平随着脑损伤的加重而明显上升，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 不同程度损伤脑卒中患者的血清炎症因子水平比较(±s)

表2 不同程度损伤脑卒中患者的血清炎症因子水平比较(±s)

注：与轻度脑损伤组比较，aP<0.05；与轻度脑损伤组比较，bP<0.05。

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2.3 观察组患者治疗前后的血清炎症因子水平比较 治疗后，观察组患者血清中的IL-6、MMP-9、NT-proBNP水平明显低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 观察组患者治疗前后的血清炎症因子水平比较(±s)

表3 观察组患者治疗前后的血清炎症因子水平比较(±s)

注:与治疗前比较，aP<0.05；与治疗前比较，bP<0.05。

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2.4 观察组患者治疗前后的CHADS2、Barthel、SSS评分比较 治疗后观察组患者的CHADS2、SSS评分明显低于治疗前，Barthel评分明显高于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 观察组患者治疗前后的CHADS2、Barthel、SSS评分比较(±s，分)

表4 观察组患者治疗前后的CHADS2、Barthel、SSS评分比较(±s，分)

注：与治疗前比较，aP<0.05；与治疗前比较，bP<0.05。

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3 讨论

脑卒中是指局部脑组织因血液循环障碍，缺血、缺氧而发生的软化坏死，并造成部分脑组织血流降低，甚至中断或停止供给营养物质，致使部分区域脑神经损伤[10]。以往临床治疗中的抗凝药物其作用机制是与羧化酶结合，从而阻止凝血因子合成的效果，具有很好的疗效优势[11]。但也存在剂量难掌握的缺点，剂量过大会导致患者出血的危险，剂量不足达不到血浆内药物浓度的最大值，抗凝效果不明显，这就需要新的药物予以替代[12]。利伐沙班是研究人员新开发的Ⅹa凝血因子的药物，其作用机制是使Ⅹa因子活性直接降低，从而阻碍凝血酶生成，让患者体内的纤维蛋白含量降低，有效的预防血栓的形成和栓塞面积的扩大[13]，但不会对血小板的生物合成造成影响，具有吸收、起效快和半衰期长的优点，而且药物对性别与体重不受影响，耐受性好的特点[14]。随着现代医学的不断研究发现，炎症因子在脑卒中病理损害的位置凸显出来，致病机制受到临床医生的关注与重视[15]。

本研究结果显示，脑卒中患者血清IL-6、MMP-9、NT-proBNP水平均高于对照组，且NIHSS评分越高脑卒中患者血清炎症因子越高。从而表明炎性因子在机体炎症反应过程中，使得促炎症因子增加明显，致使病灶部位的炎症细胞大量活化与聚集，导致脑神经损伤的加重[16]。BAUERSACHS等[17]研究表明，脑卒中急性期血清IL-6等炎性因子水平明显升高，对脑组织神经损伤炎性过程有直接作用。血清MMP-9能有效降解细胞外基质，使基质金属蛋白酶充分与Ⅳ型胶原和脑基底膜降解，从而使脑部血管屏障遭到破坏，致使脑血管的通透性增强，形成脑水肿的概率加大，从而提示了脑卒中患者的脑组织损伤程度的发生与MMP-9水平升高的关系密切[18]。BAI等[19]研究指出，急性脑卒中患者动脉血气中MMP-9水平与脑卒中患者脑梗死面积有密切的关系。脑卒中患者脑部细胞的功能发生障碍时，脑血管产生扩张，致使脑细胞中的NT-proBNP进入血液中的速度释放加快，造成血清中NT-proBNP水平升高，进而反映脑卒中患者病情程度。LI等[20]研究指出，导致血清中NT-proBNP分泌量增加，其主要原因是患者脑水肿在急性期会产生颅内压力的增大，直接影响下丘脑垂体系统的改变，促进神经递质的过度分泌。

本研究结果表明，通过利伐沙班治疗3周后，患者血清中IL-6、MMP-9、NT-proBNP水均降低，脑卒中患者的症状均有较好改善，均未观察到致命性出血的发生。从而表明利伐沙班通过降低血小板聚集，减少血栓的形成，发挥抗氧化作用，增强脑组织血流再灌注的能力，降低血清炎症因子水平，进而调节缺血性脑卒中的抗炎效应，加快抑制脑内炎症反应，使脑卒中患者的脑神经的功能得到恢复[21]。CAMM等[22]研究指出，老年缺血性脑卒中患者发病后第3天，出现脑损伤加重症状，提示炎症因子的炎性反应与脑组织水肿相关。

综上所述，利伐沙班治疗脑卒中疗效明显，其能明显改善脑卒中患者的IL-6、MMP-9、NT-proBNP水平，极大地降低了神经损害程度，具有临床推广应用价值。