中药多糖及其制剂稳定性研究现状与进展

秦芳

（永福县中医医院，广西桂林，541800）

糖类化合物主要是指多羟基醛或多羟基酮及其衍生物或聚合物[1]。自然界中各种植物的根、茎、花、种子等部分均含有糖类化合物。研究指出[2]，类化合物尤其是多糖类化合物具有较为广泛的生物活性。中药中所含多糖成分较多并已被国内外各项研究证实具有广泛的药理作用，如增强机体免疫力、抗肿瘤、抗病毒、抗辐射、降血脂等，其中多糖的免疫调节作用更受到人们广泛的关注，目前已发现超过100 多种中药多糖成分具有这一作用。但目前国内外关于中药多糖及其制剂稳定性的研究较少，建立含有多糖类成分的中成药制剂稳定性研究方法对确保药物使用的临床药效及质量安全具有重要意义。本文现就中药多糖及其值机稳定性研究现状与进展综述如下。

1.多糖研究现状

单糖是糖类化合物的基本组成单位，脱水后可形成糖苷键，糖苷键线性或分支连接成寡糖与多糖[3]。多糖主要分为均多糖与杂多糖，中药多糖成分多以杂多糖为主，主要是指通过现代方法从单味中药中可提取的有效多糖成分。另外，根据重要多糖酸碱性的不同还可将多糖分为酸性多糖、中性多糖与碱性多糖[4]。酸性多糖指具有酸性基团并包括糖醛酸与硫酸根，但酸性多糖除包含酸性基团外害可能包含中性单糖与碱性单糖。中性多糖则包括淀粉、纤维素、半纤维素等，多指从中药多糖中分离出的中性部分。中药多糖主要由酸性多糖与中性多糖组成，其单糖组成，主要生物活性及应用情况可见下表1。

表1 中药多糖组成、代表生物活性与应用现状

中药多糖类药物的给药途径主要以口服与注射给药为主，口服药物具有给药方便，患者依从性较高且无菌要求低的优势，是最便捷的用药途径。但口服给药药物需经过胃肠液溶解过程、胃肠道膜吸收过程及药物的受过效应等，最终才可通过体循环达到作用部位[5]。但中药多糖主要以强极性大分子化合物为主，较难以被动扩散方式进行转运。

研究人员指出[6]，口服中药多糖可能受到胃肠道pH 影响，再加上受过效应因此较难使多糖以原型进入肝脏。但也有研究人员指出[7]，肠道菌群可能与口服中药多糖调节免疫存在关联，多糖成分可能被胃肠道中肠道菌群分泌的糖苷水解酶、裂解酶等进行分解后产生了短链脂肪酸、寡糖等成分从而进入机体免疫调节中，肠道菌群也由此获得一定能量。注射给药则可避免肠道环境对药物的影响及肝脏的受过效应，显著提升药物的生物利用度。研究人员指出，于腹腔注射黄芪生脉多糖可提高小鼠免疫功能，而口服则无显著作用[8]。

目前临床常用的注射剂包括人参多糖注射剂、灵孢多糖注射剂、黄芪多糖注射剂等，多通过增强机体免疫功能及调控肿瘤细胞的凋亡发挥抗肿瘤作用。

2.中药多糖及制剂稳定性分析

2.1 原料药物稳定性分析天然药物的稳定性主要包括原料药物的稳定性试验与值机稳定性试验，前者为后者提供有效的支持信息。药物的稳定性影响因素主要包括高温、高湿及光照、氧化、pH 等。天然多糖药物由于结构具有复杂性，因此其稳定性更易受到多重因素的影响，其中又以pH、温度及氧化占比最重。多糖中包含多种饱和与不饱和糖苷键，在酸性条件下易发生断裂。酸性条件可提供大量H+，可促进糖苷键氧原子的质子化进程，糖苷键氧原子质子化后糖苷键断裂，苷元脱离。如远志多糖、绞股蓝多糖等含有糖醛酸的酸性多糖多再酸性条件下水解。另外，高温及氧化也可能导致多糖结构发生变化。部分多糖分子若含有还原性醛基，则易受氧化剂的影响而被氧化成羧基。另外，由于多糖分子上含有大量的极性羟基与醚氧基，它们含有的富电子氧原子可与正电性金属阳离子发生络合反应。研究人员应用苯酚=硫酸法对西洋参叶多糖在620nm 处的吸光度进行观察用于评估温度、pH、氧化还原剂及金属离子对西洋参多糖稳定性的影响，研究显示[9]，西洋参多糖对温度敏感，在碱性、氧化还原剂、VitC、柠檬酸等溶液中稳定较差，而在酸性、苯甲酸钠溶液中具有较高的稳定性。另外，中药多糖结构的复杂程度与蛋白质类似，具有惊人的复杂性、多样性及微观不均一性，因此对于中药多糖进行结构分析难度较大，在多糖的稳定性研究中也应关注高级结构的变化。不用因素影响下将导致多糖含量与结构的变化并进一步产生降解产物。不同多糖分析方法可谓多糖稳定性的研究提供数据支持，但多糖结构的复杂性与微观不均一性也使研究难度进一步增大，可考虑联合应用多种方法以确定其结构。

2.2 多糖制剂稳定性研究中药制剂原料药主要以植物药为主，其中含有大量多糖类化合物，提取、分离及纯化等过程中无法完全去除因此将在制剂中保留大量多糖类有关物质。这些有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物及贮藏过程中的降解产物等，对这些有关物质的研究也是药物质量控制的重要部分[10]。因此，对这些中药多糖有关物质做好质量控制稳定性研究对中成药制剂应用的安全性与有效性具有重要意义。部分多糖类化合物疗效确切，是中药制剂中发挥药效的主要成分，如香菇多糖片、猪苓多糖胶囊、茯苓多糖口服液等。此类制剂的多糖成分可能在制备或贮藏过程中受到温度、湿度、氧化剂、药用辅料及pH 的影响造成结构改变、含量减低及药效成分降解等稳定性问题从而对药物治疗效果造成直接影响，而这也直接关系着药物的临床应用与安全。目前临床应用的中药多糖药物中，片剂、胶囊、口服液等口无中药多糖类药物由于给药途径相对安全，因此不良反应较少。而不良反应较多的则多以中药多糖注射液为主，如过敏反应、肌肉关节损伤等，分析原因除与中药注射剂的特点与患者体质存在关联外，可能还与中药多糖成分的纯度存在密切关联。因此在制备多糖类药物时应进一步完善精制纯化多糖的方法。

3.小结

稳定性研究是药物制剂质量控制的重要内容之一。在中药多糖及其制剂稳定性的研究中我们发现，此类研究多以指标成分的含量变化为主，部分多糖之际的质量标准中无含量测定，仅通过薄层鉴别作为产品稳定性的研究手段，但在实际应用中除考虑含量变化外还应顾及指标成分的生物稳定性；另外，多糖的降解多于其组分及活性变化有关，而中药多糖制剂指标性成分降解机制的相关研究仍未广泛开展，制剂中各类相关物质的稳定性研究也报道较少。再次，中药多糖制备过程中可能出现的多糖水解、氧化降解等也仍未得到完全解决，中药多糖的工艺应进一步增加对中间产物稳定性的考察。目前随着临床研究的进一步深入及科学技术的飞速发展，多糖类药物的长期试验、影响因素试验等稳定性研究正逐步完善并已有部分原料多糖稳定性研究开始尝试涉及到结构、活性变化及降解机制方面，这也是多糖稳定性研究的重大进步。我们也相信，随着临床对多糖研究的进一步深入，中药多糖也将有机会应用到医药、保健品、食品等更多的领域当中并发挥其作用与价值。