A型肉毒毒素在先天性肌性斜颈治疗中的前瞻性应用研究

汪城河　苏哲人　苏振民　林文雄　王 彪

[摘要]目的：對比不同剂量A型肉毒毒素（BTX-A）与传统保守方法治疗先天性肌性斜颈的临床疗效，评估A型肉毒毒素的有效性和安全性。方法：选择2018年1月-2018年7月笔者医院门诊就诊的先天性肌性斜颈患儿60例，按照不同治疗方法分为A组（BTX-A局部注射4 U/kg），B组（BTX-A局部注射2 U/kg），C组（对抗牵拉训练为主的传统保守治疗），每组各20例。对比各组不同时间节点肌肉厚度差值、肌肉长度差值以及患侧头肩角，评估各组临床疗效，记录各组不良反应发生情况。结果：治疗前和治疗后1、3、6个月，各组内肌肉厚度差值、长度差值随着治疗时间推移均呈递减状态，而患侧头肩角随着时间推移呈递增状态，组内对比差异有统计学意义（P<0.05），但每个时间节点以上指标组间比较差异无统计学意义（P>0.05），以上三个指标与疗效没有相关性（P>0.05）。三组疗效比较差异不显著（P>0.05）。A组有2例发生瘀青，1例出现注射当晚吞咽能力略有下降、未特殊处理，自行好转;B组有1例发生瘀青。C组无烫伤、肌肉断裂、颈椎损伤等不良情况发生。结论：先天性肌性斜颈选择A型肉毒毒素局部注射不良反应少，有效率高，可取得与传统保守方法相同的疗效，值得临床推广。

[关键词]A型肉毒毒素;先天性肌性斜颈;前瞻性;指标;疗效;保守治疗

[中图分类号]R682.1+2    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2022）01-0001-05

Prospective Application Research of Botulinum Toxin Type A in the Treatment of Congenital Muscular Torticollis

WANG Chenghe1，2，SU Zheren1，SU Zhenmin2，LIN Wenxiong2，WANG Biao3

（1.FuJian Medical University，Fuzhou 350000，Fujian，China;2.Department of Plastic Surgery，Children's Hospital of Quanzhou，Teaching Hospital of FuJian Medical University，Quanzhou 362000，Fujian，China;3.Department of Plastic Surgery，The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University，Fuzhou 350000，Fujian，China）

Abstract： Objective To compare the clinical efficacy of different doses of botulinum toxin type A （BTX-A） and traditional conservative methods in the treatment of congenital muscular torticollis， and to evaluate the efficacy and safety of botulinum toxin type A. Methods  A total of 60 children with congenital muscular torticollis were treated in the outpatient department of the author's hospital from January 2018 to July 2018. They were divided into three groups according to different treatment methods， group A （local injection of BTX-A 4 U/kg），group B （local injection of BTX-A 2 U/kg），and group C （traditional conservative treatment based on anti-stretch training）， 20 cases in each group. The difference in muscle thickness， muscle length， and head and shoulder angle on the affected side at different time points in each group were compared， the clinical efficacy of each group was evaluated， and the occurrence of adverse reactions in each group was recorded. Results Before treatment and 1， 3， and 6 months after treatment， the difference in muscle thickness and length in each group decreased with time， while the head and shoulder angle on the affected side increased with time. The difference was statistically significant （P<0.05）， but there was no significant difference between groups in the above indexes at each time node （P>0.05）， and the above three indexes had no correlation with the curative effect （P>0.05）. There was no significant difference in curative effect among the three groups （P>0.05）. There were 2 cases of bruising in group A， 1 case had a slight decrease in swallowing ability on the night of injection， and it improved spontaneously without special treatment; 1 case of group B had bruising. There were no adverse events such as scald， muscle rupture and cervical spine injury in group C. Conclusion For congenital muscular torticollis， local injection of botulinum toxin type A has fewer adverse reactions and high efficacy， and can achieve the same efficacy as traditional conservative methods， which is worthy of clinical promotion.

Key words： botulinum toxin type A; congenital muscular torticollis; prospective; indicators; treatment effect; conservative treatment

先天性肌性斜颈（Congenital muscular torticollis，CMT）是一种小儿颈部胸锁乳突肌（Sternocleidomastoid muscle，SCM）因纤维病变引起的畸形，目前治疗方法很多，如：家庭牵拉锻炼、正规物理治疗[1]、颈托固定、电磁波治疗、局部热敷、手术治疗[2]等。早期干预治疗不仅更为有效，同时可降低远期后遗症，避免手术[3]。虽然早期开始保守治疗的疗效良好，但是由于其需长期规律坚持，方能获得满意疗效，考虑费用、耗时、交通便利性或家属心理承受能力问题等，临床中，很多家属未能按嘱规律完成正规物理治疗，使其临床应用及效果受到影响。A型肉毒毒素（BTX-A）在CMT的应用正好成为这类患儿及家属的福音，目前越来越多的文献[4-6]报道了肉毒毒素在婴幼儿CMT中的应用，但对其在临床的实际应用方法尚未取得共识，如剂量选择、与传统方法差异性、适应证及安全性监管等等，亟待进一步探索。故而，经医院医学伦理委员会批准（批准文号：201401/201807），本研究旨在探索A型肉毒毒素注射治疗CMT的剂量以及监测指标等，同时进一步评价本治疗方案的安全性及有效性。

1  资料和方法

1.1 一般资料：选择2018年1月-2018年7月笔者医院门诊收治的60例天性肌性斜颈患儿作为研究对象，将其按照治疗方法先分为BTX-A治疗组（n=40）和传统治疗组（n=20）。其中，BTX-A治疗组患者按随机数字法分成A组（n=20，BTX-A局部注射4 U/kg）和B组（n=20，BTX-A局部注射2 U/kg）;传统治疗组设置为C组，即对照组（n=20，传统保守治疗—对抗牵拉训练为主）。三组一般资料对比差异无统计学意义，具有可比性，见表1。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准：①就诊年龄1～6个月，经病史、临床体检及SCM彩超检查确诊CMT、存在歪头症状，并排除其他引起继发性斜颈的疾病，如脑瘫、颈椎疾病、斜视等，同时既往未曾接受过其他治疗手段者;②不能接受规则传统保守治疗者;③家属知情同意本治疗方案。BTX-A治疗组纳入符合以上①～③条标准的CMT患儿;传统治疗组纳入符合上述标准①且家属同意接受传统保守治疗方案，并保证能每日按要求完成治疗的CMT患儿。

1.2.2 排除标准（符合任意一条）：①存在影响数据测量收集的颅面部畸形，如小耳畸形、半側颜面萎缩症等;②有肉毒毒素注射禁忌证、全身重要脏器疾病者，如神经肌肉接头疾病、已知对BTX-A及配方中任一成分过敏者、过敏性体质、注射部位感染、肝肾功能不全等。

1.3 操作方法

1.3.1 BTX-A治疗组（A、B组）：局部注射BTX-A（衡力，100单位/瓶，兰州生物制品研究所有限责任公司生产，国药准字S10970037）。总剂量分别选择A组2 U/kg，B组4 U/kg，注射层次为SCM肿块中间层次，多点注射。治疗选择在门诊手术室进行。考虑实际注射操作时间很短，注射时间仅需1 min左右，故无须附加任何麻醉方式。患儿门诊进行A型肉毒毒素注射治疗后，先门诊观察30 min，注意是否出现急性过敏性反应，随后所有患儿均需留院观察24 h，记录治疗后反应，后门诊严格随访观察。

1.3.2 传统治疗组（C组）：采用以对抗牵拉训练为主的保守治疗。参考2013年美国物理治疗协会（APTA）出版的CMT的临床实践指南[1]，制定牵拉训练方法：将患儿平置于治疗床，使用专用固定包巾包裹固定患儿躯干及四肢，肩部水平线可置于床头边缘，肩部下方置入软垫适当垫高，患儿头颈部处于床缘外，治疗医师坐于头位，双手环抱患儿头部，遵循头部向后仰-颈部向健侧侧屈-颏部向患侧旋转的牵拉顺序，充分牵拉颈部SCM、获得足够的肌肉紧绷感，到位后保持5～10 s，随后逐渐复位，每组100下，每天两组，早晚牵拉训练（注意：牵拉训练前1 h禁水食，避免患儿治疗过程中因哭闹而出现呕吐胃内容物、误吸）。局部热敷方法：嘱患儿家长每天给予患儿患侧SCM尤其肿块处热敷，温度适中，15分钟/次，2次/天。保守治疗应特别强调联合家庭康复训练，强化巩固疗效。

1.4 观察指标

1.4.1 双侧SCM厚度差值：彩超检查测量双侧SCM肿块厚度（T），计算两侧差值（cm）。分别于治疗前，治疗1、3、6个月后测量，故将其所得数据依次表述为T0、T1、T3、T6。

1.4.2 双侧SCM长度差值：以肌肉被动牵拉伸直、肌肉紧绷时锁骨头中点至乳突头中点的长度为准测量双侧SCM长度（L），计算两侧差值（cm）。不同时间点测量，分别表述为L0、L1、L3、L6。

1.4.3 患侧头肩角（D）：测量肩部水平线与头部正中线的角度大小（°），评估患儿侧屈的严重程度。正常人头部垂直位时头肩角为90°，当发生侧屈时随着病情的加重患侧头肩角会越来越小，当完全侧屈时头肩角为0°。不同时间点测量，分别表述为D0、D1、D3、D6。

1.4.4 不良反应监测：治疗过程中严格记录不良反应发生情况，如颈部肌肉无力、疼痛、吞咽无力、瘀青、烫伤、肌肉断裂、呼吸困难、过敏反应等。

1.4.5 疗效评价：所有病例治疗后至少随访1年，并参考《临床疾病诊断依据治愈好转标准》[7]对患者疗效进行评价。①治愈：患侧颈部肿块或条索状物消失，双侧颈部质软对称，头颈居中无偏斜，左右活动正常，两侧颜面五官对称;②好转：患侧肿块或条索状物缩小变软，头颈偏斜减轻，颈部活动可不同程度向患侧旋转及向健侧侧屈，但不及健侧灵活，颜面五官基本接近对称;③无效：治疗前后症状及体征无改善，肿块或条索状物无缩小，颈部左右活动仍受限。

1.5 统计学分析：采用SPSS 21.0对数据进行统计分析。计量资料均采用均数±标准差（x?±s）表示，相同时点不同组间指标比较或相同组间不同时点指标比较均采用单因素方差分析，进一步采用LSD法对有统计学意义的指标进行两两比较，分类计数资料均采用例数（%）表示，检验水准均为P<0.05有统计学意义。

2  结果

2.1 三组患者各时点肌肉厚度差值比较：三组间不同时点肌肉厚度差值比较，差异无统计学意义（P>0.05），但各组内患者肌肉厚度差值随着时间的推移呈递减状态，且组内不同时间节点之间比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 三组患者各时点肌肉长度差值比较：三组间不同时点肌肉长度差值比较，差异无统计学意义（P>0.05），但各组内患者肌肉长度差值随着时间的推移呈递减状态，且组内不同时间节点之间比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 三组患者各时点患侧头肩角比较：三组间不同时点患者患侧头肩角比较，差异无统计学意义（P>0.05），但各组内患者头肩角随着时间的推移呈递增状态，且组内不同时间节点之间比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 三组治疗1年后疗效比较：各组患者治愈率经Kruskal-Wallis检验结果显示，各组间患者治愈率差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

2.6 治疗前各指标与疗效的相关性分析：治疗前各指标与疗效间的相关性经Spearman相关性分析结果显示，治疗前各指标与疗效间的相关性差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

2.7 治疗过程中不良反应的发生情况：BTX-A治疗组：A组有2例发生瘀青，1例出现注射当晚吞咽能力略有下降、未特殊处理，自行好转;B组有1例发生瘀青。A、B组均未发生过敏反应，无呼吸困难者。传统治疗组：无烫伤、肌肉断裂、颈椎损伤等不良情况发生。

3  典型病例

3.1 女性患儿，1月龄，首次就诊时查体见头部歪斜、触及右颈部肿块，彩超检查提示右侧SCM低回声肿块2.3 cm×2.0 cm，诊断右侧CMT，治疗方法采用BTX-A局部注射4 U/kg。治疗后3个月复诊彩超提示颈部肿块已消失、治疗后8个月复诊病情治愈。见图1。

3.2 男性患儿，2月龄，首次就诊时查体见头部歪斜、触及左颈部肿块，彩超检查提示左侧SCM低回声肿块3.15 cm×1.21 cm，诊断左侧CMT，疗方法采用BTX-A局部注射2 U/kg。治疗后1年4个月复诊症状消失、病情治愈。

3  讨论

目前，A型肉毒毒素已广泛应用于2岁以下婴幼儿，其安全性已得到广泛验证[8-9]。但在CMT中应用时，还必须掌握其适应证及禁忌证。CMT最新的治疗建议及临床证据仍然以早期理疗为主[10-12]。近些年，发现越来越多的研究报道了肉毒毒素在小儿CMT成功治疗的例子[4-6]。因此，对于非手术的侵入性肉毒毒素注射治疗应精确把握使用指征。本研究结果进一步证实了早期A型肉毒毒素注射治疗小儿CMT的良好疗效及安全性，治疗前病例的严格筛选，治疗过程中靶肌肉的准确定位，并选择合适的药物剂量及浓度，可以有效预防并发症的发生。

本研究中，笔者选择测量肌肉长度、厚度、头部患侧头肩角来协助判断疗效。同时，为尽量减少人为测量误差，要求采集数据时，双侧体位一致，随访测量时均为同一人员测量数值，研究结果提示这三个指标可作为良好疗效判断指标（见表2～4）。判断头部歪斜程度方面，笔者测量患侧头肩角大小，主要考虑是其测量方便、数值较大，方便統计分析。在治疗前各指标与疗效的相关性分析结果中发现，肌肉厚度差值、肌肉长度差值及病史与疗效似乎存在负相关，而患侧头肩角则与疗效似乎存在正相关，但各指标与疗效均不存在显著的相关性（P>0.05）（详见表6）。通过分析观察对象特性等因素，笔者认为这与肌肉本身存在一定的代偿作用、本观察对象均为1～6个月龄的早期病例，尤其在进一步统计月龄中发现，本研究对象60例中，有12例（20%）月龄大于2个月、小于3个月，仅有3例（5%）大于3个月，其余45例（75%）月龄均在1～2个月。预测最终疗效的指标研究方面，Ahn等[13]认为颅骨颈椎连接异常可能是预测需要手术治疗的因素。2019年，Kim等[14]学者率先报道了CMT同侧乳突体积变化，认为CMT同侧SCM肌肉收缩引起的慢性机械劳损可能是乳突同侧肥大的原因，乳突肥大可能提示CMT病情的严重程度，需要手术治疗。

关于剂量的考量上，当前国内外并无统一的标准，本研究选择观察不同剂量BTX-A（2 U/kg与4 U/kg）的疗效，并与传统保守方法的疗效对照比较。结果发现，疗效对比中，A型肉毒毒素注射治疗CMT与传统保守治疗无显著差异性（P>0.05），各观察指标对比研究中，同一时间点不同组间亦无显著差异性（P>0.05）（见表2～5）。由此可见，早期CMT接受A型肉毒毒素注射治疗可获得与保守治疗同样的临床疗效。同时，此方法不良反应轻微，副作用小，小儿耐受性好、疼痛程度轻。在不同剂量的研究中，A组与B组的疗效及各项观察指标未能发现显著差异性（P>0.05）（见表2～5），提示在临床治疗剂量选择中，相比之下原则上推荐低剂量（2 U/kg），这一结果与模型中的研究似有出入，笔者所选择的剂量明显低于模型实验中的剂量（5～10 U/kg）[15]，但应注意的是动物实验与人体的生理代谢不同。

综上，BTX-A局部注射治疗先天性肌性斜颈不良反应少，治愈率与传统治疗方法差异不大，值得临床推广。但本研究BTX-A治疗组并非所有病例均达到治愈（A组90%、B组85%），因此采用更高等级的循证医学证据，进而探索如个体差异性、最佳治疗剂量、单一应用或联合治疗，挖掘更客观的、量化疗效观察指标，以及多中心联合的大规模群体研究等，期待发现“最佳性价比”的临床治疗方法。

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[收稿日期]2020-01-06

本文引用格式：汪城河，苏哲人，苏振民，等.A型肉毒毒素在先天性肌性斜颈治疗中的前瞻性应用研究[J].中国美容医学，2022，31（1）：1-5.