阿帕替尼联合多西他赛对晚期NSCLC患者血清肿瘤标记物水平及预后的影响

段玲玲 王艳 梁宪斌 张维真

（河南省郑州市第三人民医院黑色素瘤及肿瘤综合治疗内科 郑州 450099）

肺癌是临床常见的恶性肿瘤，临床以非小细胞肺癌（NSCLC）最为多见，约占所有肺癌的80%[1~2]。NSCLC早期阶段一般无明显症状，多数患者确诊时已处于晚期，部分肿瘤甚至已发生转移[3]。针对晚期NSCLC，临床主要采用放疗、化疗等手段治疗，其中含铂双药化疗是为一线化疗方案，但部分患者存在耐药情况，需更换化疗方案[4]。近年来，抵抗肿瘤血管生长的靶向治疗成为临床抗肿瘤治疗的研究热点。本研究探讨晚期NSCLC患者应用多西他赛联合阿帕替尼治疗的疗效。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经医院医学伦理委员会批准（审批号：20221010001）。回顾性分析郑州市第三人民医院2017年1月至2019年1月收治的64例晚期NSCLC患者，按照治疗方式不同分为对照组和观察组，各32例。对照组男19例，女13例；年龄35~78岁，平均（60.30±6.19）岁；KPS评分60~93分，平均（83.40±4.08）分。观察组男20例，女12例；年龄38~75岁，平均（60.54±6.09）岁；KPS评分62~91分，平均（82.79±4.10）分。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入标准 符合晚期NSCLC的诊断标准[5]，且结合影像学及病理学检查确诊；KPS评分≥60分；TNM分期为Ⅲb~Ⅳ期；接受一线含铂双药化疗后病情仍继续进展；预计生存期≥3个月；距末次放化疗＞4周；患者知情本研究并签署同意书。

1.3 排除标准 存在不可控制高血压、出血风险、严重凝血功能障碍者；交流障碍或精神异常者；过敏体质者；合并急性血液系统感染者；严重肝肾功能不全者。

1.4 治疗方法 两组患者均于化疗开始前服用醋酸地塞米松片（国药准字H45021604），7.5 mg/次，早晚各1次，连续服用3 d。对照组静脉滴注多西他赛注射液（国药准字H20184140）治疗，给药剂量为75 mg/m2，滴注60 min，1次/3周。观察组加服甲磺酸阿帕替尼片（国药准字H20140103），0.5 g/次，1次/d，3周为一个疗程。两组均连续治疗12周。

1.5 观察指标 （1）近期疗效：症状明显改善，目标病灶完全消失为完全缓解（CR）；症状有所改善，生命体征基本稳定，目标病灶长径总和缩小＞50%为部分缓解（PR）；介于PR和疾病进展（PD）之间为稳定（SD）；目标病灶长径总和增加＞25%或出现新病灶为PD。CR+PR=客观缓解率（ORR）。（2）血清肿瘤标记物水平：采集患者治疗前、治疗12周后的空腹静脉血4 ml，检测癌胚抗原（CEA）、糖蛋白抗原125（CA125）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）、细胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）水平，检测方法为酶联免疫吸附法。（3）免疫功能：采集患者治疗前、治疗12周后的空腹静脉血3 ml，采用美国贝克曼库尔特有限公司CytoFLEX型流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群。（4）基质金属蛋白酶（MMP-9）和血管内皮生长因子（VEGF）水平：于治疗前、治疗12周后采用酶联免疫吸附法检测MMP-9、VEGF水平。（5）预后情况：通过电话随访和定期门诊掌握患者生存情况，比较两组无进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS），其中PFS指治疗第1天至第1次记录肿瘤病灶进展/转移或失死亡的时间；OS指第1天开始至患者死亡或末次随访的时间。（6）毒副作用：包括胃肠道反应、神经毒性、骨髓抑制、肝功能损伤等。

1.6 统计学分析 采用SPSS 22.0统计学软件分析处理数据，计量资料以（）表示，采用t检验；计数资料以%表示，采用χ2检验；采用Kaplan-Meier生存曲线进行生存分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 观察组ORR显著高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组近期疗效比较[例（%）]

2.2 两组血清肿瘤标记物水平比较 治疗前，两组患者血清肿瘤标记物水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）； 治 疗 后 观 察 组SCC、CEA、CA125、CYFRA21-1水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血清肿瘤标记物水平比较（）

表2 两组血清肿瘤标记物水平比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

CYFRA21-1（μg/L）治疗前 治疗后对照组观察组组别 n SCC（ng/ml）治疗前 治疗后CEA（μg/L）治疗前 治疗后CA125（ng/ml）治疗前 治疗后32 32 t P 5.20±0.60 5.31±0.57 0.752 0.455 2.51±0.43*1.48±0.31*10.992 0.000 23.51±4.27 22.97±4.30 0.504 0.616 13.61±2.44*8.70±1.31*10.029 0.000 65.41±6.71 63.79±6.40 0.988 0.327 38.42±4.30*21.40±2.12*20.083 0.000 7.51±1.60 7.48±1.46 0.078 0.938 5.51±1.12*3.84±0.76*6.980 0.000

2.3 两组免疫功能指标比较 治疗前，两组患者免疫功能指标水平比较，无显著性差异（P＞0.05）；治疗后观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组免疫功能指标比较（）

表3 两组免疫功能指标比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

CD4+/CD8+治疗前 治疗后对照组观察组组别 n CD3+（%）治疗前 治疗后CD4+（%）治疗前 治疗后32 32 t P 63.19±5.40 63.42±5.61 0.167 0.868 65.25±7.15*68.84±6.85*2.051 0.045 30.59±5.24 30.84±5.30 0.190 0.850 33.34±5.72*35.97±4.22*2.093 0.040 0.97±0.20 0.99±0.22 0.381 0.705 1.19±0.27*1.41±0.30*3.084 0.003

2.4 两组MMP-9、VEGF水平比较 治疗前，两组患者MMP-9、VEGF水平比较，无显著性差异（P＞0.05）；治疗后观察组MMP-9、VEGF水平均低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组MMP-9、VEGF水平比较（）

表4 两组MMP-9、VEGF水平比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

VEGF（ng/L）治疗前 治疗后对照组观察组组别 n MMP-9（μg/L）治疗前 治疗后32 32 t P 1 688.45±234.78 1 694.16±241.55 0.096 0.924 1 240.53±123.41*872.12±86.55*13.826 0.000 750.49±70.25 748.12±70.14 0.135 0.893 492.36±43.22*295.07±35.14*20.036 0.000

2.5 两组预后情况比较 对照组中位PFS为13个月，中位OS为29个月，观察组中位PFS为19个月，中位OS为43个月，两组比较差异显著（P＜0.05）。见图1~2。

图1 PFS

图2 OS

2.6 两组毒副作用比较 两组毒副作用比较，无显著性差异（P＞0.05）。见表5。

表5 两组毒副作用比较[例（%）]

3 讨论

化疗是治疗晚期NSCLC 患者主要手段，可控制肿瘤细胞转移、增殖，从而延长患者生存时间。临床实践发现，部分患者在使用一线化疗药物治疗后仍然无法获得预期疗效，且存在明显的毒副反应，无法继续治疗，导致化疗失败[6~7]。多西他赛可促进小管聚合成稳定的微管而抑制癌细胞增值和分裂，发挥显著的抗肿瘤作用，延长患者生存时间[8~9]。但相关研究显示，单一采用多西他赛治疗晚期NSCLC患者缓解率较低[10]。

阿帕替尼可高选择性结合血管内皮生长因子受体 -2（VEGFR-2）中的腺苷三磷酸（ATP），进而阻挡肿瘤新生血管，使肿瘤细胞凋亡[11~12]。本研究结果显示，治疗后，与对照组比，观察组ORR 较高，对照组中位PFS 为13 个月，中位OS 为29 个月，观察组中位PFS 为19 个月，中位OS 为43 个月，说明晚期NSCLC 患者应用阿帕替尼联合多西他赛治疗效果确切，可延长患者生存时间。阿帕替尼是一种高效靶向抗肿瘤药物，可促进血管退化，阻断信号通路，抑制血管生长，减少病灶内新微血管生成，阻断癌细胞的营养供应，与多西他赛结合治疗可发挥叠加效果，保证药效最大程度发挥，提升整体治疗效果[13~14]。

肿瘤标志物SCC、CA125 水平变化与病情严重程度密切相关，病情越严重，其水平越高；CEA 水平升高，表明肿瘤细胞增殖活跃；CYFRA21-1 可反映预后情况，水平越高，预后越差。本研究观察组治疗后 SCC、CEA、CA125、CYFRA21-1 水平较对照组低，说明晚期NSCLC 患者应用阿帕替尼联合多西他赛治疗可降低血清肿瘤标志物水平，发挥有效的抗肿瘤作用。究其原因在于：阿帕替尼能够阻断肿瘤病灶微血管形成而发挥抗肿瘤作用，降低血清肿瘤标志物水平，并可逆转耐药基因效应，减轻患者耐药性，提高化疗成功率[15~16]。肿瘤细胞增殖、转移与MMP-9、VEGF 密切相关，其中 MMP-9 可反映肿瘤侵袭性，VEGF 升高可促进肿瘤组织血管生成，加速肿瘤复发与转移。本研究治疗后观察组MMP-9、VEGF 水平较对照组低，说明两药联合应用具有较强的抗肿瘤效果。

观察组治疗后 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较高，说明两者联合应用可改善机体免疫力，提升患者生存质量。究其原因在于：阿帕替尼的抗肿瘤血管生成作用可在一定程度上解除免疫制抑制，改善患者免疫功能，促进机体各项机能恢复[17]。丁婷婷等[18]研究结果显示，与单纯多西他赛相比，联合阿帕替尼治疗晚期NSCLC 患者效果更佳，更有助于改善血清肿瘤标志物水平，增强机体免疫力，与本研究结果具有一致性。从安全性角度分析，两组毒副作用发生率比较，差异无统计学意义，提示两者联合应用短期安全性较好。

综上所述，晚期NSCLC 患者应用阿帕替尼联合多西他赛治疗可降低血清肿瘤标志物水平，改善免疫功能，延长患者生存时间，且短期内不会增加不良反应，具有较高的临床应用价值。