代谢工程课程建设的思考*

古鹏飞 黄兆松 樊祥宇

（济南大学 生物科学与技术学院 山东济南 250022）

代谢工程是二十世纪九十年代兴起的一门新兴学科，是生物工程学科的一个重要分支。1991年，Bailey教授在《科学》杂志上发表了综述文章，正式提出了代谢工程的概念，即利用DNA重组技术对特定的生化反应进行修饰或引入新的反应以定向改进产物的生成或细胞的性质。代谢工程的主要研究对象是微生物，主要的目的是利用微生物合成高附加值的化学品。经过几十年的发展，其在农业、医药、食品、发酵等行业中得到了广泛应用。由于代谢工程具有较强的综合性和应用性，因此，早在1993年，麻省理工学院即开始了代谢工程的教学。国内高校中，天津大学、华东理工大学、华中农业大学等高校较早开设了代谢工程课程。

随着“新工科”理念的提出，对传统工科进行升级改造，并培养科学基础厚、工程能力强、综合素质高的工程技术人才成了迫切的需求，而生物工程类研究生将是生物工程技术研究的中坚力量和创新主体。由于代谢工程课程的特点，其逐渐成了国内生物工程专业课程体系中较为核心的课程，也充分体现了“新工科”的教学理念。利用微生物合成廉价环保的高附加值化合物恰好对接新兴产业的“智能制造”版块，而优化代谢与调控网络则可用于传统发酵工业的升级改造。因此，代谢工程在今后将拥有广阔的应用空间，这也使得在研究生中开设代谢工程课程成了必需。本文将就如何建设代谢工程课程谈一点体会和思考。

一、教学内容的设置

无论开设怎样的一门课程，都必须首先选择一本合适的参考教材。然而，目前国内可供选择的适合代谢工程课程的参考书并不多，与生物化学、微生物学、《分子生物学》等课程参考教材的数量存在着明显的差距。通过较为系统的比较和分析，由赵学明、陈涛、王智文等人编著，高等教育出版社出版的《代谢工程》是目前中文版教材中比较系统且内容丰富的高质量教材，因此，可作为首选的课程参考教材[1]。另外，张惠展编著的《途径工程》、赵学明等编译的《代谢工程-原理与方法》、张蓓编著的《代谢工程》以及修志龙等编译的《代谢工程的途径分析与优化》可作为重要的参考教材。另外，针对代谢工程领域日新月异的新技术新方法，我们还结合《Nature Biotechnology》《Trends in Biotechnology》《Metabolic Engineering》《Synthetic Biology》等期刊的重要学术论文，对教材相关章节的内容进行补充和扩展，以使学生充分地了解代谢工程领域的最新进展，做到知识的与时俱进与实时更新。经过不断总结与实践，代谢工程的授课内容主要凝练为五个模块：代谢工程发展史、代谢途径的调控机制、胞内生化反应的模型化与分析、代谢工程在生物制造和细胞特性改造中的典型案例、合成生物学与系统生物学。

随着双稳态开关、震荡子、负反馈回路等具有多种功能的合成生物学环路的构建与应用，标志着合成生物学时代的到来。合成生物学脱胎于代谢工程，但在研究广度上却超越了代谢工程。合成生物学融合了生物学、化学、计算机、物理等相关学科，旨在利用工程学的设计原理改造和优化现有的生物合成体系，从而解决代谢工程无法解决的问题。合成生物学甚至可以从头设计一个全新的生命系统，目前已在简单的微生物，如支原体、大肠杆菌、酵母中获得了重大进展。从某种程度上，合成生物学已经成了代谢工程未来的重要发展方向。因此，在代谢工程中，我们也将重点讲述合成生物学的相关内容，希望能够将其重要的概念和应用的实例传授给学生。为了使讲述的内容更加专业，我们以李春教授主编、化学工业出版社出版发行的《合成生物学》作为本部分的重要参考书[2]。

系统生物学同样是一门新兴的学科，代表着二十一世纪生物学的未来。系统生物学是采用科学的方法，将生物过程不再作为孤立的部分而是作为一个整体来进行定性或定量的研究，其研究内容包括生命系统中各组成部分的系统行为、相互联系以及动力学特征，进而揭示生命系统的控制与设计基本规律。这种自上而下、整合从分子到系统水平的所有信息去了解生命的方式能够从一个不同的角度去看待问题，从而获得一些新颖的结果。同时，以微生物为例，之前的微生物基因编辑多是针对某一个具体的位点，但是对单一位点的改造往往会给微生物的全局造成扰动，进而影响最终的结果。而运用系统生物学的思路，从整体考虑对微生物进行系统的改造，并辅以代谢流分析、转录组学分析等手段，往往能够取得更好的效果。因此，系统生物学与代谢工程也存在紧密的联系。在代谢工程的课程中，我们也将系统生物学作为了一个比较重要的内容。

考虑到授课的对象是研究生，而研究生面临着较重的科研任务，因此，我们在授课过程中也充分考虑了研究生的科研需求。我们在课程中设置了文献的研读与展示内容，通过鼓励学生对教师提供或者自己查找的文献进行精读，并制作PPT进行展示，从而充分锻炼了研究生独立查找文献与总结文献的能力。其次，是培养学生独立发现问题、分析问题、解决问题的能力，这就要对具体的案例进行深度的分析。例如，要筛选一株化合物的高产菌株，不是单纯地把合成途径中的关键基因连入质粒并导入底盘菌株就万事大吉了，还应该对化合物合成的限制性因素进行通盘考虑，如全局转录因子、发酵条件、竞争性途径等。由此，学生能够将代谢工程的思想应用于科研当中，去解决实际中遇到的问题。

二、多种教学方法的综合应用

目前的研究生教学还是较多采用传统的讲授模式，这种教师灌输式的教学方式往往导致学生的参与程度不高，不利于培养学生的独立思考的能力。即使教师在课堂上激情澎湃，学生在下面鸦雀无声甚至开小差的情况时有发生。为了调节课堂气氛，同时提高学生的参与度和积极性，从几个方面对传统的教学方式进行了适当的改进。

1.注重问题设置

在课堂授课时，教师会不断提出探索性、启发性的问题，从而在课堂上给予学生一定的听课压力，刺激学生思考问题，鼓励学生大胆提出自己的见解，达到提高解决问题能力的效果。另外，在课堂中制造质疑的环境，鼓励学生打断教师的讲授，及时提出自己的疑惑，发表自己的见解。以问题贯穿课堂教学的始终，这对授课教师提出了较高的要求，不但需要精心准备教学内容和相关案例，还要考虑如何将问题进行巧妙的穿插，如何把握教学的节奏。

2.加强研讨式教学环节

为了使授课内容更加联系实际，代谢工程课程中设置了较多的研讨式教学环节。学生通过自主性的资料收集、归纳整理与展示，完成某一个具体课题的探索。而其他学生包括授课教师在内，则对展示过程中的重点与难点进行提问。在这个过程中，全体学生既锻炼了总结归纳的能力，同时也养成了质疑与提问的习惯，这对学生之后的科学研究甚至学习工作都会有巨大的帮助。另外，由于不同研究生学习背景不同，而代谢工程涉及生物化学、分子生物学、基因工程、酶学、反应动力学等多重知识，因此，多数同学对其中某一方面的知识储备存在着欠缺。因此，授课教师在课堂上很难同时照顾每个学生的知识背景。而课堂的研讨和互动环节给了教师发现学生知识盲点的机会，从而对学生进行针对性的指导。在展示的过程中，不同学科背景的学生即使讲解同一个话题甚至同一篇文献，都会有比较明显的差异。教师通过这种研讨式的教学环节，方便了不同学生之间的沟通。

3.重视文献导读

在每个版块的授课结束之后，授课教师都会给学生推荐一定的课外阅读文献，这些文献多选自与代谢工程紧密相关的高影响力杂志上刊登的代表性、高水平学术论文。每次提供的文献一般不超过2篇，同时要求学生进行精读。学生只有自己弄清楚文献的亮点、难点在哪，理清文献的整体思路与脉络，才能进行展示并与其他学生分享。在以往的课程中，大多数学生往往只是关注文献的摘要和结论，然后在相关的PPT中用几句话进行概括，甚至直接利用翻译软件将摘要进行了简单的转译，因而无法达到理想的学习效果。为什么要采用这样的技术路线和方法？如何一步一步得出结论？文献还有哪些缺陷和不足？对自己的实验有哪些借鉴意义？将这些问题搞懂之后，一篇文章的思路和理念就变得非常清晰，对于文献的讲授者和听众往往都获益匪浅。课后反馈表明，经过此环节的锻炼，研究生的文献阅读速度和理解能力明显增强，写作能力也得到了一定的提高。

4.案例教学

案例的选择需要尽可能考虑学生已具备的知识水平和能力，使得能够将新知识的引入建立在旧知识的基础之上，以便于学生的接受和理解。例如，在讲授代谢工程调控中，为了使学生充分理解较为抽象的原核生物代谢调控，我们便引入了大量贴近实际的案例，如大肠杆菌的萜类化合物合成途径、运动发酵单胞菌乙醇合成途径等。这些案例的引入使得学生在轻松的氛围中掌握了相关知识。通过教学实践表明，以图片、视频和动画等形式展示生活中常见的案例，能够充分地激发学生的兴趣，效果比直接讲授重点知识要好得多。对于选取的案例，我们基本遵循讲授背景知识、引入案例、讨论交流、教师总结这样的流程来进行课堂应用。为了最大化案例教学的效果，预先向学生介绍一定的背景知识作为铺垫是必须的。如果没有相关的知识作为铺垫，那么，学生在观摩案例时就会缺乏落脚点，也难以进行理解和分析。在教学过程中，案例和所蕴含的知识应该是相辅相成的，它们应该共同为完成教学目的服务，而不能顾此失彼。

在具备了一定的基础知识之后，我们将进行案例的观摩。在观摩案例的过程中，教师需让学生明白本次案例教学的目的，这样才能让学生有针对性地去学习案例。在观看相关视频或者去企业实际参观的时候，教师也要随时进行穿插讲解。特别是在观看无字幕的演示视频或者实地参观的过程中，教师必须将原理彻底讲透。在案例观摩结束之后，将进入学生的分组讨论交流环节。参考学生的人数，将全班分成若干个小组，每组3-6人。考虑到课堂上的时间有些紧促，我们一般给学生留足一周的时间，在下次课堂上再进行讨论分析。在学生讨论的过程中，一定要给学生足够的独立思考空间。即使结论不是很完整或者缺乏依据，也要大胆鼓励，积极引导，使得学生能够尽情讨论与发言。另外，传统意义上的小组讨论往往会推举一名学生代表整个小组发言。为了避免小组学生对学习较好学生的依赖性，我们除了代表和自荐发言外，还会随机挑选学生进行发言，使得全部学生都有参与的机会，也督促全体学生认真准备。

三、考核方式的多样化

课程考核是评价学生学习效果与教学质量的重要环节，而不同课程的特点决定了不同的考核方式的效果与适用范围存在明显的差异。之前有文献报道在代谢工程课程中采用了笔试加综合能力测试的方式，综合能力测试包括文献的理解，PPT制作与讲述以及研讨表现等，并取得了不错的效果[3]。我们根据本校研究生的实际，考虑到这是一门研究生的非学位课程，而且课程重点强调的是应用代谢工程的思想去解决实际科研工作中遇到的相关问题，而不是简单的知识地对死记硬背，因此，我们制定了具有特色的考核方式。学生的总成绩由两个部分组成，平时成绩占40%，期末成绩占60%。平时成绩包括学生的出勤率、课堂讨论参与度以及文献的阅读与讲解分数，能够比较全面地反映学生的课堂表现。而期末考核包含一篇文献综述的撰写，话题可以从代谢工程课程的讲授内容中任选，也可以自主选题。我们对学生的文献综述进行适当的修改之后，鼓励他们投稿到专业的学术期刊上，让学生在课程的学习之余还有意外的收获。

四、总结与展望

随着以“智能制造”为核心的 “新工业”的崛起，代谢工程正在朝着更加智能化的方向发展。通过优化课程内容设置，紧跟领域最新进展，同时设置师生互动、文献阅读、案例讲解等环节，有效地启发了学生的思路，锻炼了学生的能力，激发了学生的学习兴趣，并能服务于其自身的科研。但是，代谢工程的教学也存在一些问题亟待克服，如教材的相对匮乏、教学内容的难以统一，以及授课教师生产实践经验的缺乏等。通过下一步的教学改革，希望能够有效地克服缺点，取得更好的教学效果，培养更多的具有代谢工程思想的新型复合型人才。