西安地区中青年急性卒中患者肾小球滤过率估计值与1年死亡的关系研究

张瑜瑜，刘仲仲，逯青丽，王静，刘佩，侯丽娜，张娜，蔺雪梅，王芳，吴松笛

《中国卒中报告2019》的数据显示，2018年，中国脑血管病的死亡率为149.49/10万，造成了157万人死亡[1]。中国是全球卒中终生风险最高的国家之一。近年的研究发现，卒中的发生逐渐趋于年轻化，中青年人群卒中的患病率逐年增加[2-3]。这种趋势对患者家庭、社会发展和经济稳定构成了巨大的威胁。肾小球滤过率估计值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）是较好的评估肾脏功能的指标，常用于评估肾脏功能损伤及相关疾病的研究[4-5]。研究显示，肾脏功能损伤与心脑血管疾病及其不良结局独立相关[6-8]。然而，目前关于中青年卒中患者eGFR与卒中1年死亡风险关系的研究较少。本研究基于西安卒中登记研究数据库平台，探讨西安地区中青年急性卒中患者eGFR水平与1年死亡风险的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究通过西安卒中登记研究建立的西安卒中登记研究数据库，回顾性收集西安市4所市级三甲医院（西安市第一医院、西安市中心医院、西安市中医医院和西安市第九医院）神经内科于2015年1-12月连续收治的中青年急性卒中患者的临床资料。纳入标准：①年龄18～64岁；②临床诊断为卒中（包括脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血和TIA），符合世界卫生组织对上述疾病的诊断标准，并经头颅CT或MRI证实[2]；③发病时间≤7 d；④同意参与西安卒中登记研究并签署知情同意书。排除标准：①可导致神经功能下降的非脑血管病，如原发脑肿瘤、脑转移瘤、硬膜下出血、颅脑外伤等；②急性肾功能损伤或肾功能衰竭[eGFR<15 mL/（min·1.73 m2）]；③拒绝参与本研究。本研究经西安市第一医院伦理委员会审核通过[批准号：2014伦审（5）]。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 收集患者入院24 h内的相关临床信息，包括年龄、性别，既往病史（卒中、高血压、糖尿病、心房颤动），生活习惯（吸烟、饮酒），卒中类型，入院BMI、NIHSS评分、收缩压、舒张压和心率，入院次日的实验室检查结果（空腹血糖、糖化血红蛋白、TC、TG、HDL-C、LDL-C、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、肌酐、尿素氮、尿酸、白细胞计数等），合并肺炎情况。收集患者1年随访的全因死亡信息。

根据“中国慢性肾脏病流行病学协作肌酐方程”计算eGFR[9]。eGFRCKD-EPI（CN）=141×min （SCr/κ，1）α×max（SCr/κ，1）-1.209×0.993年龄×1.018（如果是女性）×1.1。其中SCr为血肌酐水平；女性κ值为0.7，男性κ值为0.9；女性α值为-0.329，男性α值为-0.411；min为SCr/κ或者1的最小值，max为SCr/κ或者1的最大值。参考最新的《中国中青年高血压管理专家共识》将中青年定义为年龄18～64岁[10]。吸烟定义为：发病前至少吸烟1支/日，且连续或累计6个月以上；戒烟是指曾经达到吸烟的定义标准，但已经连续6个月不吸烟；饮酒定义为发病前每周大约饮用50 mL白酒。本研究中其他相关定义与中国颅内动脉粥样硬化研究中的定义相同[11]。本研究中死亡定义为全因死亡。

1.2.2 分组和数据比较 将eGFR按照从低到高的水平排序后进行5等分组（Q1～Q5组），各组分界范围为：Q1<69.6 mL/（min·1.73 m2），Q2 69.6 ～78.7 mL/（min·1.73 m2），Q3 78.8～85.9 mL/（min·1.73 m2），Q 4 86.0～92.5 mL/（min·1.73 m2），Q5>92.5 mL/（min·1.73 m2）。

1.3 统计学方法 采用风锐统计（版本v1.1）与R软件（版本3.3.2）进行数据分析。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用方差分析；非正态分布的变量以M（P25～P75）表示，组间比较采用Kruskal Wallis秩和检验。采用多因素Cox回归分析eGFR与1年死亡的关系，校正变量的筛选根据该变量对效应值OR的影响是否超过10%或者其临床意义来确定，采用曲线拟合分析eGFR与1年死亡的曲线关系。采用Kaplan-Meier法对eGFR 5等分组进行1年的生存分析，采用log-rank检验比较不同分组1年生存的差异。所有统计数据均采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征比较 本研究共收集中青年急性卒中患者1405例，年龄范围为18～64岁，平均53.9±8.0岁，其中男性961例（68.4%），平均年龄53.5±8.1岁；女性444（31.6%），平均年龄54.7±7.5岁。将eGFR水平按照从低到高的水平分为5等分组（Q1～Q5组），每组281例。

不同eGFR水平组间年龄、性别分布、吸烟、饮酒、糖尿病和高血压比例、卒中类型、入院NIHSS评分、空腹血糖、糖化血红蛋白、碱性磷酸酶、肌酐、尿素氮水平、合并肺炎比例的整体差异均有统计学意义，1年死亡率差异也有统计学意义；5组间其他基线资料的差异无统计学意义（表1）。

表1 中青年急性卒中患者eGFR 5等分组的临床特征比较

2.2 中青年急性卒中患者eGFR与1年死亡的Cox回归分析 将eGFR按照连续性变量处理，未校正的Cox回归分析发现，eGFR水平每升高5 mL/（min·1.73 m2），1年死亡风险降低9%（HR0.91，95%CI0.88～0.95，P<0.001），校正相关混杂因素后Cox回归分析发现，eGFR水平每升高5 mL/（min·1.73 m2），1年死亡风险降低8%（HR0.92，95%CI0.87～0.97，P=0.002）（表2）。曲线拟合也显示随着eGFR水平的升高，死亡风险明显降低（图1）。

图1 中青年急性卒中患者eGFR水平与1年死亡的曲线拟合

将eGFR按照5等分组后，以Q5组作为参照，未校正的Cox回归分析发现，与Q5组相比，Q1组的1年死亡风险升高2.45倍（HR3.45，95%CI1.64～7.26，P=0.001）；校正相关混杂因素后的Cox回归分析发现，与Q5组相比，Q1组的1年死亡风险升高1.40倍（HR2.40，95%CI1.02～5.67，P=0.045），eGFR水平处于Q2、Q3和Q4组时，1年死亡风险与Q5组差异无统计学意义。趋势检验显示，Q5组到Q1组的死亡趋势有显著性差异（趋势检验P=0.037）（表2）。Kaplan-Meier生存分析发现，与其他组相比，Q1组的生存率明显下降（Q1组89.7%，Q2组96.8%，Q3组94.4%，Q4组97.9%，Q5组96.1%，P<0.001）（图2）。

图2 中青年急性卒中患者eGFR 5等分组（Q1～Q5）的1年生存曲线比较

表2 中青年卒中患者eGFR水平与1年死亡关系的Cox回归分析结果

3 讨论

既往研究显示，约38%的急性卒中患者合并慢性肾脏疾病，而慢性肾脏功能损伤与心脑血管疾病的发生及不良结局相关[6-8]。多项研究显示，eGFR水平与中老年急性卒中的发生和发展密切相关[12-14]。本研究在既往研究的基础上，通过西安卒中数据库平台，对中青年急性卒中患者eGFR水平与1年死亡的关系进行了探讨。

本研究将eGFR按照5等分组，比较不同eGFR水平组患者1年死亡的情况，结果发现，与Q2～Q5组相比，中青年急性卒中患者处于eGFR水平Q1组时1年死亡率明显升高。既往Kim等[13]的研究发现，eGFR最低分位数[<30 mL/（min·1.73 m2）]较最高分位数[≥60 mL/（min·1.73 m2）]的院内死亡率明显较高（12.1%vs. 3.2%）；Yeh等[15]的研究发现，eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）的急性卒中患者半年死亡率较e G FR 水平为60～119 mL/（min·1.73 m2）的患者明显较高（13.1%vs. 4.0%）。由于不同的研究设计、纳入患者的年龄结构及卒中类型不同，可能导致结果存在差异，但既往研究和本研究结果均提示低水平的eGFR与急性卒中患者死亡率升高密切相关。本研究主要纳入的是年龄在18～64岁的中青年急性卒中患者，eGFR水平在Q1组的1年死亡率约为其他组的3～4倍，提示低水平的eGFR可显著增加中青年急性卒中患者的1年死亡风险，也提示eGFR可能存在阈值效应，即eGFR达到某一水平范围后可能显著增加患者的1年死亡率。

为了进一步探讨中青年急性卒中患者eGFR水平与1年死亡的关系以及二者是否存在阈值效应，本研究通过校正年龄、性别及其他相关混杂因素后，将eGFR分别按照连续性变量和5等分组变量进行多因素Cox回归分析，结果发现，eGFR每升高5 mL/（min·1.73 m2），中青年急性卒中患者的1年死亡风险降低8%。这一结果与既往研究结果相似，Ashley等[16]和Malhotra等[17]在研究中将eGFR按照连续性变量处理，均发现eGFR水平与包括卒中在内的心血管事件死亡风险升高相关。5等分组的Cox回归结果显示，与eGFR水平最高的Q5组相比，Q1组患者的1年死亡风险升高1.40倍，而Q2、Q3和Q4组1年死亡风险与Q5组相比差异均无统计学意义。这一结果提示eGFR水平并非越高越好，随着eGFR水平的升高，中青年卒中患者1年死亡存在一个最佳范围，高于这个范围就进入一个平台期，这与既往Oh等[18]和Chao等[19]的研究发现，eGFR低于某一阈值时卒中风险及5年死亡风险显著增加的结果相似。

本研究通过曲线拟合和Kaplan-Meier生存曲线分析发现，eGFR水平与中青年急性卒中患者1年死亡呈类似L 型曲线关系，eGFR的最适值应高于Q2组[69.6～78.7 mL/（min·1.73 m2）]；Q1组的1年生存率较其他组明显降低。提示eGFR水平与1年死亡存在阈值效应，临床医师应对此类患尽早进行干预和治疗，将eGFR水平控制在适宜的范围，可能改善患者的1年生存率。

关于eGFR与急性卒中患者死亡相关的可能原因尚不明确。既往研究认为可能与以下几种机制有关。第一，有报道显示eGFR水平与颈动脉粥样硬化有关，eGFR水平下降患者的颈动脉粥样硬化发生率更高，且程度更重[20]。第二，eGFR与小动脉闭塞型缺血性卒中有关，肾功能不全易导致小动脉闭塞型缺血性卒中的发生[21]。第三，eGFR下降可使促红细胞生成素分泌减少，引发血小板功能障碍，从而更易导致血栓形成，使得远端循环灌注不足，造成严重的血管病变[22]。此外，本研究发现，与其他组相比，eGFR水平Q1组具有一些比较明显的特点，考虑该组患者的死亡率升高可能潜在与该组的某些临床特点有关。这些特点包括：①Q1组的平均年龄明显高于Q5组（55.5±7.9岁vs. 48.6±8.4岁），男性比例也明显高于Q5组（72.6%vs. 47.3%）；②Q1组患者入院神经功能损伤较其他组有更加严重的倾向（Q1组入院NIHSS评分75%位数为8分，其他组为6分）；③Q1组卒中类型为脑出血和蛛网膜下腔出血比例较高，提示肾功能损伤程度可能与卒中类型有关；④Q1组合并糖尿病和高血压比例，糖化血红蛋白、空腹血糖、肌酐、尿酸水平均较高。这些特征提示eGFR水平偏低可能与患者的性别、神经功能损伤、卒中类型、合并症以及血糖代谢异常等因素有关，也为后续深入探索eGFR与中青年急性卒中死亡的潜在机制提供了新的方向。

本研究也存在一定的局限性。本研究纳入的患者均来自西安市区，不能代表社区及乡镇该类患者的情况。另外，本次研究未纳入相关药物治疗的影响，还需在后期的研究中尽可能地收集相关信息并进行深入分析。