替罗非班治疗MRI筛选的轻中度非心源性缺血性卒中的安全性和有效性研究

张俊良，黄双凤，2，徐璐瑶，向薇，张曼曼，2，梁志刚

卒中具有高致残率和高死亡率，我国居民缺血性卒中1年内复发率为14.7%，合并有并发症的患者复发率高达28.8%[1]。目前，非心源性缺血性卒中的早期治疗除血管再通外，抗血小板聚集为主要手段，但部分缺血性卒中患者早期即出现症状波动或神经功能恶化，缺乏有效早期治疗手段。替罗非班是一种快速作用的高选择性非肽类糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，对血小板聚集的作用是可逆的[2]。本研究通过MRI筛选非心源性卒中，探讨早期替罗非班治疗急性非心源性缺血性卒中的安全性和临床疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象 样本量估计：穿支动脉粥样硬化病早期神经功能恶化率约30%[3]，预测试验组为10%，结合氯吡格雷用于急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效（clopidogrel in highrisk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE）研究中双抗的出血风险为2.3%[4]，预计对照组出血风险为3%，试验组出血风险＜4%，双侧检验取α为0.05，两组样本量比为1∶1，1-β=90%，估算样本量为60。

研究人群：前瞻性连续纳入2020年1月-2021年1月在青岛大学附属烟台毓璜顶医院住院治疗的，发病6～72 h的，完善MRI、MR A检查的非心源性缺血性卒中患者6 0例作为研究对象，其诊断均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》脑梗死诊断标准[5]。研究方案已获得烟台毓璜顶医院伦理委员会批准，并在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR2100046570）。

入组标准：①年龄≥18岁；②发病时间6 ～72 h；③入院NIHSS≤10 分；④头颅MRI显示DWI序列上病灶<1/3大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）/大脑后动脉（posterior cerebral artery，PCA）支配区域或存在多层面斑点状、小片状或不规则高信号，MRA排除大血管闭塞，头颅CT排除颅内出血；⑤既往无心房颤动、严重心脏疾病，心电图及心电监护排除心房颤动等心脏疾病；⑥具有高血压、高脂血症、高血糖高危因素中两者或以上；⑦家属签署知情同意书。

排除标准：①溶栓、取栓患者；②既往有颅内出血病史，3个月内存在严重头颅外伤史或卒中病史；③既往3个月有颅内或椎管内手术或2周内曾行大型外科手术；④证实存在主动脉弓夹层或存在颅内肿瘤、巨大颅内动脉瘤；⑤存在血糖异常，包括血糖<2.8 mmol/L或>22 mmol/L；⑥血小板计数＜100×109/L或有其他急性出血倾向或存在活动性内脏出血。

1.2 基线资料收集 收集两组患者年龄、性别、吸烟史（吸烟≥6个月，且平均每日吸烟≥1支）、饮酒史（平均每日饮啤酒≥500 mL或白酒≥50 g，总饮酒时间≥6个月）、高血压[连续非同日监测收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mmHg][6]、糖尿病（空腹血糖≥7.8 mmol/L或一日中任意时间血糖≥11.1 mmol/L）[7]、冠心病、梗死部位、卒中病因分型、血脂、血小板计数、凝血功能、Hcy、发病至用药时间及入院时NIHSS评分。

1.3 分组与治疗方法 随机分组前行M R I、MRA检查，行头颅CT检查排除颅内出血，行心电图检查或心电监护排除心房颤动等心脏疾病并完善相关血清学检查（包括血常规、血脂、凝血功能、Hcy等）。根据纳排标准确定入组患者，采用随机数字表法，对入组患者进行顺序编号，定义序号1～30为试验组，31～60为对照组，根据抽出的随机数依次排序（随机数相同的按照先手顺序编号），将患者随机分入试验组和对照组。

试验组入院后给予替罗非班静脉注射，0.4 μg·kg-1·min-1维持30 min，续以0.1 μg·kg-1·min-1泵入维持72 h，替罗非班治疗结束前4 h服用负荷量氯吡格雷（300 mg）和阿司匹林（100 mg），后续服用阿司匹林（100毫克/次，1次/日）和氯吡格雷（75毫克/次， 1次/日）至21 d，然后单用阿司匹林（100毫克/次，1次/日）或氯吡格雷（75毫克/次，1次/日）持续69 d。

对照组入组后给予负荷量氯吡格雷（300 mg）和阿司匹林（100 mg），其次是阿司匹林（100毫克/次，1次/日）和氯吡格雷（75毫克/次，1次/日）联用至21 d，然后单用阿司匹林（100毫克/次，1次/日）或氯吡格雷（75毫克/次，1次/日）持续69 d。

1.4 安全性及疗效性结局指标 主要观察指标是72 h内症状性颅内出血，入院72 h后完善头颅CT检查，明确是否存在颅内出血转化，病情变化随时复查头颅CT。在住院期间或14 d内记录颅内出血转化（症状性或非症状性）、其他部位出血（如鼻出血、牙龈出血、口腔黏膜充血、皮下瘀血或轻度消化道出血等）、神经功能恶化（NIHSS评分增加≥4分）的发生情况，并记录90 d内的全因死亡事件。症状性颅内出血被定义为与临床恶化相关的任何明显的颅内血管外出血（NIHSS评分增加≥4分），或导致死亡，或是神经功能恶化的主要原因[8]。

次要观察指标是治疗后72 h、14 d的NIHSS评分以及治疗后90 d的神经功能预后。治疗后90 d神经功能预后：于治疗后90 d，由神经内科医师通过电话问卷或门诊随访的方式应用mRS评估（mRS评分标准：0～2分为预后良好，3～5分为预后不良，6分为死亡[9]）。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；偏态分布的计量资料以M（P25～P75）表示，比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以百分率（%）表示，比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

共选取60例轻中度急性非心源性缺血性卒中患者，研究过程中对照组有1例未按研究方法用药，排除后最终纳入59例患者，其中试验组30例，对照组29例。

2.1 两组患者基线资料比较 试验组30例患者，其中男17例（56.7%），女13例（43.3%），平均64.83±8.69岁；对照组29例，其中男19例（65.5%），女10例（34.5%），平均68.83±11.89岁。两组患者年龄、性别、血管危险因素、梗死部位、卒中病因分型、血脂、血小板计数、凝血功能、Hcy水平、发病至用药时间及入院NIHSS评分差异无统计学意义（表1）。

表1 两组轻中度急性非心源性缺血性卒中患者基线资料比较

2.2 两组患者治疗安全性比较 两组患者症状性颅内出血及死亡率均为0。两组患者神经功能恶化率、其他部位出血率差异均无统计学意义（表2）。

表2 两组轻中度急性非心源性缺血性卒中患者不同治疗安全性比较[单位：例（%）]

2.3 两组患者治疗后NIHSS评分比较 治疗后72 h，试验组、对照组NIHSS评分分别为5.00（3.75～7.00）分和6.00（5.00～8.00）分，试验组低于对照组，差异有统计学意义（P=0.042）；治疗后14 d，试验组、对照组NIHSS评分分别为3.00（2.00～5.25）分和4.00（3.00～7.00）分，试验组低于对照组，差异有统计学意义（P=0.011）。两组患者治疗14d后神经功能缺损症状较治疗前均有改善，但试验组治疗效果更明显（P＜0.001）；对照组NIHSS评分虽呈降低趋势，但与治疗前比较差异无统计学意义（P=0.533）。

2.4 两组患者治疗后90 d mRS评分比较 治疗后90 d，试验组有66.7%（20/30）的患者神经功能预后良好，而对照组预后良好的患者比例为41.4%（12/29），试验组高于对照组，差异有统计学意义（P=0.045）（图1）。

图1 两组轻中度急性非心源性缺血性卒中患者治疗后90 d mRS评分比较

3 讨论

非心源性缺血性卒中患者急性期病情不稳定，多数患者会出现神经功能恶化，通常可能与小动脉玻璃样变性、颅内穿支动脉粥样硬化血栓形成和内皮功能障碍有关[10-11]。研究显示，29%的患者在卒中发生后90 d内出现波动性的神经功能缺损症状[12]。研究表明GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可通过预防微血管血栓形成有效地改善部分缺血组织的血流灌注[13]，替罗非班血管内治疗已被用于改善急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者的预后[14-16]。

替罗非班作用于血小板聚集的最后通路，可逆性地抑制纤维蛋白原受体与GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂复合物结合，抑制血小板聚集，减轻病变部位的血栓负荷[2，17]，其半衰期只有2 h，药物性血小板减少的发生率也较低，为0.5%～2%[18]，与口服抗血小板药物相比，还可以通过抑制血小板激活过程中炎性因子及缩血管物质的释放而达到抗炎和保护血管内皮的作用[19]。Torgano等[20]研究初步证实了静脉注射替罗非班在AIS患者中的安全性；替罗非班治疗急性缺血性卒中安全性（safety of tirofiban in acute ischemic stroke，SaTIS）试验是一项旨在调查AIS患者出现症状后3～22 h内单独使用替罗非班是否安全有效的随机对照试验，该研究替罗非班组症状性颅内出血的发生率为1%[21]；另有多项研究发现单独静脉注射替罗非班治疗AIS安全有效[22-26]，但是并没有对入组患者进行急性影像学筛选及病因分型的精准治疗，用药时间和剂量不一致，也没有规范的随机对照研究。本研究结果显示，有症状和无症状脑出血的发生率均为0，与既往文献报道结果一致。

本研究选取发病6～72 h，NIHSS≤10分的非心源性缺血性卒中患者，头颅MRI提示DWI序列上病灶<1/3 MCA/PCA支配区域或存在多层面斑点状、小片状或不规则高信号，MRA排除大血管闭塞，研究中发现多为轻型卒中患者，具有多个卒中危险因素，影像学提示颅内动脉粥样硬化狭窄且未发现较大核心梗死区，结合氯吡格雷联合阿司匹林与单用阿司匹林对有大动脉狭窄和微栓子信号的急性卒中或TIA患者减少梗死的疗效比较（clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis，CLAIR）研究结果[27]，考虑到研究的安全性，给予短期双抗治疗。根据临床评估和影像学检查，研究中发现多数患者（试验组83.3%，对照组75.9%）的卒中病因分型为穿支动脉梗死型，梗死位于基底节区或脑桥，两组患者均未发生脑出血（无论是有症状的还是无症状的）。研究结果显示静脉注射替罗非班后神经功能预后良好的患者比例比口服抗血小板药物的更高，且没有增加出血风险；在卒中急性期内，试验组患者的神经功能改善更明显，预后良好的患者比例比对照组高25.3个百分点，表明替罗非班可以改善非心源性缺血性卒中患者神经功能缺损症状及90 d神经功能预后。本研究中替罗非班静脉滴注时间为72 h，比既往研究的24 h更长，在保证安全的前提下，试验组患者神经功能恶化率有降低的趋势，但两组差异无统计学意义，未来将在更大样本量的研究中进一步验证。研究结果提示对于经影像学筛查无大动脉闭塞且超过溶栓时间窗的非心源性缺血性卒中患者，尤其是症状性颅内动脉粥样硬化或小动脉闭塞的穿支动脉硬化病患者，急性期静脉注射替罗非班是安全且有效的[28]。

综上所述，静脉注射替罗非班72 h可能是轻中度非心源性缺血性卒中急性期一种安全、有效的治疗方法，可以改善神经功能缺损症状及临床预后。本研究结果为轻中度急性非心源性缺血性卒中患者的治疗提供了新的方案，但仍有一定局限性，如样本量较少，观察对象为轻中度卒中患者，结果可能存在偏倚，仍需大样本随机对照研究来进一步验证。