知识图谱视角下基质力学对肿瘤发生发展态势研究

谢文心,李海滨,王 朋,张 静

(1.济宁医学院 基础医学院；2.济宁医学院 精准医学研究院；3.济宁医学院 图书馆，山东 济宁 272067)

据报道，2012年全世界约有820万人死于癌症，约占总死亡人数的13%。预计到2030年，每年将约有1 200万人死于癌症[1]。癌细胞的无限增殖和恶性转移是癌症高死亡率的主要原因[2-3]。研究表明，肿瘤微环境在肿瘤的生长、侵袭、转移和血管生成等方面起着重要的作用。肿瘤微环境主要由基质细胞、生物因子和细胞外基质(extracellular matrix, ECM)组成。

在肿瘤的发生、发展、诊断和治疗过程中，力学因素扮演者非常关键的角色[4]。ECM是细胞赖以生存和发展的外界环境。ECM由细胞分泌到细胞外间质中的胶原蛋白、弹性蛋白、糖蛋白和蛋白聚糖以及附着在它们上面的细胞因子等组装而成，调节组织的发生和细胞的生理活动。大量研究表明，ECM的力学特征是影响肿瘤细胞行为的重要调节因子[5]。多数实体瘤在发生发展过程中常伴随着细胞外基质的异常沉积和交联程度增加，从而导致肿瘤基质刚度增加[6]。例如，Paszek等研究发现，乳腺肿瘤的间质刚度是正常乳腺的5～20倍，增加ECM的硬度可以诱导乳腺上皮细胞的恶性转化[7]。基质刚度的改变可以通过影响肿瘤细胞的形态、增殖、迁移、上皮间质转换、耐药性和干细胞的分化等调控肿瘤的失控生长和恶化转移，促进肿瘤的发展[8-10]。近年来的研究表明，乳腺肿瘤硬度越高往往意味着肿瘤转移风险的增大和存活率的降低[11-13]。Ulrich等发现，ECM硬度的改变对恶性脑瘤细胞的铺展面积、黏着斑总面积以及增殖、迁移速率都产生明显的影响[14]。另外，基质刚度还可以影响肿瘤微环境中的间质细胞，促进肿瘤相关的血管生成和炎症发生，形成成肿瘤微环境[6,15]。

由此可以看出，基质力学的变化与肿瘤的发生发展有着极为密切的联系。 癌症的诊断与治疗是困扰人类多年的医学难题。近年来，随着肿瘤生物力学研究领域的深入，基质力学对肿瘤发生发展影响的研究也在不断地发展和深化，这为癌症的临床诊断与治疗提供了新的手段。本文旨在通过对近10年Web of Science核心数据库中基质力学对肿瘤发生发展方面的相关文献进行分析，探讨近年来国内外在该领域的研究热点和发展趋势，希望能为相关领域的研究提供参考，为癌症治疗药物的研发提供理论支持。

1 数据来源与处理

1.1 资料来源

本次研究选取Web of Science核心数据库，系统收集其收录的国际上发表的主题涉及基质力学影响肿瘤发生发展相关研究的文献。将“matrix mechanics and tumour，matrix mechanics and cancer，matrix stiffness and tumour，matrix stiffness and cancer，substrate stiffness and tumour，substrate stiffness and cancer”作为主题进行检索。检索时间限定为最近10年(2011年—2020年)，经检索，剔除重复文献，最终得到1 165篇文献。

1.2 研究方法

在Web of Science核心数据库中导出所检索到的全部文献，导出格式为纯文本。使用文献计量工具Bibexcel软件提取出题录字段信息，报告年份、国家、期刊、作者和关键词等。对年份、国家、期刊和作者进行频次统计后导入Excel中绘制成表格，对文献中的关键词进行频次统计后选取频次≥10的关键词使用SPSS 21.0进行系统聚类分析并绘制树状图，选取频次>40的关键词分别用VOSviewer软件进行聚类分析。在VOSviewer软件中进行Network和Density可视化，以便客观认识该领域的研究热点。

2 结果

2.1 文献分布情况

2.1.1 国家分布。使用VOSviewer软件对发文量≥25篇的国家进行分析，得到聚类视图和密度视图，见图1、图2。在聚类视图中，国家与国家间的连线代表不同国家在基质力学影响肿瘤发生发展研究上的交流联系，一个国家与其他国家的连线越多说明该国家在此领域与其他国家交流越密切。由图1可以看出，在对基质力学影响肿瘤发生发展的研究方面，各个国家联系密切，尤其是美国，美国几乎与所有发文量≥25篇的国家都有联系，从图1中可以看出我国在此领域与各国家的联系也较为密切，与美国、加拿大、日本、韩国等均有联系。在密度视图中，根据国家出现的频次判断密度的高低，出现频次越多，颜色越集中，密度越大。从图2中不难看出，密度最大的为美国，其次为中国、德国、法国、加拿大、意大利等。在此领域的研究中美国的发文量要远远超过其他国家，我国在此领域发文量虽然居于前列但离美国仍有较大差距。

图1 国家分布聚类视图

图2 国家分布密度图谱

2.1.2 年发文量。从文献数量上来看，近10年来对于基质力学影响肿瘤发生发展的研究总体呈平稳上升的趋势。这说明基质力学影响肿瘤发生发展的研究正处在上升期，发文数量虽较以往有所增加但数目并不太多，即使是发文量最多的2019年也只有184篇。与其他研究领域相比，对于基质力学影响肿瘤发生发展的研究方面发文量少，仍有较大的发展空间。

2.1.3 期刊分布。基质力学影响肿瘤发生发展相关研究发文量最多的前10种期刊均属于SCI期刊，发文量占到了近10年来总发文量的27.0%，根据Web of Science数据库2019年公布的影响因子信息，BIOMATERIALS期刊影响因子最高且发文量位居前列，SCIENTIFIC REPORTS期刊发文量最多，见表2。

表1 2011年—2020年发文量

表2 期刊发文量

2.2 文献可视化分析

2.2.1 高频主题词分析。借助Bibexcel软件提取出所有相关文献中的关键词, 进行去重处理后按照出现频次进行降序排列，记出现频次≥10为高频主题词，共得高频主题词38个，将所得高频主题词导入SPSS 21.0中进行系统聚类分析并绘制树状图，见图3。由图3聚类分析所得树状图可将所得高频主题词分为三部分，第一部分的关键词以extracellular matrix为代表，通过对细胞外基质进行研究来探讨基质力学对肿瘤的影响。第二部分的关键词包括colorectal cancer、fibrosis、migration等，通过研究细胞所处环境的理化性质对癌症的影响来探究基质力学与肿瘤发生发展的关系。此部分又可分为两部分内容，一部分主要研究癌症的致病机理，另一部分主要研究细胞力学。第三部分包括mechanobiology、mechanotransduction、stiffness等，通过研究细胞受到的剪切力、压力等外部机械力对肿瘤的影响来研究基质力学与肿瘤的关系。

2.2.2 关键词共现分析。利用VOSviewer软件选取出现频次≥40的关键词进行共现分析，得到聚类视图及密度视图分别如图4、图5。图4的关键词根据其位置分布分为3个部分。第一部分位于视图左上部分，关键词以胶原蛋白、蛋白表达、力传导等为代表，该部分的其他关键词也与这些类似；第二部分位于视图左下半部分，关键词为细胞外基质、刚度、生长等；第三部分位于视图右下半部分，关键词以肿瘤、黏附、转移等为代表。由图5的关键词密度视图可以看出，细胞外基质、癌症、基质硬度为目前基质力学影响肿瘤发生发展相关研究中最为热门的研究方向。

图3 高频主题词系统聚类树状图

图4 关键词的聚类可视化

图5 关键词的密度图谱

3 讨论

作为一门重要的交叉前沿学科，肿瘤生物力学已经成为生物力学领域备受关注的一个研究方向[4,24]。以往研究的重点是生物和化学因素，而力学因素对肿瘤发生发展影响的研究尚未引起足够重视[16-18]。细胞外基质的力学特性不仅影响肿瘤的发展和转移，也影响肿瘤的治疗。肿瘤细胞可通过黏附分子、黏着斑和应力纤维等感知和响应细胞外基质的力学信号[19-21]。尽管细胞外基质力学特性对肿瘤发展的机理尚不清楚，但近年来相关研究提示基质力学是肿瘤微环境中不可忽视的重要因素[19,22-23]。

通过文献计量学和可视化分析可以显示某领域的研究热点和发展趋势。本文所示近10年来基质力学影响肿瘤发生发展研究领域的发文量增长较为平稳，这说明对该领域的研究正处在上升期，近5年发文数量虽较以往有所增加但并没有出现大幅度的增长变化，这也说明基质力学对癌症的影响正成为备受关注的研究领域。从国家分布方面来说，在此领域开展科学研究的国家较少，不同国家间的联系较为密切，美国在此领域起到主导作用，我国在此领域的研究较为不足。从期刊分布来看，由于此领域的研究较为缺乏，期刊的分布呈现出分散且发文量少的情况。综合以上3点可以看出，目前国际上关于基质力学影响肿瘤发生发展的研究较为缺乏，未来还有极大的发展空间。

基质力学影响肿瘤进展的研究涉及力学、生理学、免疫学、材料学、生物学及生物信息学等多门学科[24]。合作与交流不够密切是造成此领域研究缺乏的原因之一。关键词聚类及共现分析结果显示，细胞外基质的关键词节点最大，出现频次最多，业内研究主题高度一致，所以细胞外基质是近10年来该领域的核心热点。从关键词密度视图中可以看到，除细胞外基质为核心研究热点外，刚度、结构、癌症等关键词也位于密度视图中心区域而且颜色较深。细胞外基质的物理性质包括基质刚度、孔隙率、空间结构和拓扑结构等，目前研究表明肿瘤的发生发展常常与这些物理性质的改变伴随发生。物理结构的影响也是目前较为热门的研究方向。

本文结果还显示近年来基质力学影响肿瘤发生发展的研究主要集中在基质力学是如何改变细胞外基质的物理特性进而影响肿瘤发生发展的，但基质力学对肿瘤的影响不仅仅只是对细胞外基质的物理结构造成影响。肿瘤微环境是由肿瘤细胞、多种间质细胞及其所分泌的蛋白组成[6]。间质细胞如成纤维细胞可以影响细胞骨架的形成，也能改变细胞外基质的组分，因此研究基质力学对肿瘤间质细胞的影响是有必要的[6,25]。由关键词分析所得的密度视图中可以看到有成纤维细胞、纤维化、肌动蛋白等关键词，说明近10年来针对此方面有相关研究正在进行，但同样可以看到此方面的关键词均位于密度视图的边缘，研究热度较低，需加强此方面的研究。

此外，尽管体内外实验均证明基质刚度增加能促进肿瘤的发生发展，但仍存在其他需要解决的难题。①体外实验常常将细胞培养在二维基底上，但实际上细胞都生活在三维环境中，两种环境下生长的细胞，在形态、基因和蛋白的表达等方面有着较大的差异[26,27]。因此，在三维环境中开展研究显得尤为重要。脱细胞基质材料的应用和3D生物打印技术的出现，为模拟真实的组织或器官微环境提供了条件，正受到越来越广泛的关注[28-29]。②肿瘤细胞具有异质性[30]，靶向转移和转化程度不同的肿瘤细胞在刚度不同的基质中具有不同的增殖和迁移能力，研究基质力学对肿瘤细胞异质性的影响有利于更准确地理解基质力学影响肿瘤发生发展、靶向转移、药物耐受等过程的作用机制[31-32]。

4 结论

本研究利用文献计量学的方法分析了近10年国内外基质力学对肿瘤发生发展影响的研究现状及研究热点，提示基质力学对肿瘤发生发展影响的研究正处于快速发展阶段，越来越多的学者参与其中。但目前该领域的研究成果较少，开展相关研究并取得一定成果的国家较少，团体或国家之间的合作偏低。进一步研究基质力学对肿瘤发生发展的影响不仅能深化对肿瘤发展的认识，也可为肿瘤的精准诊疗提供理论基础。