慢性呼吸疾病与新型冠状病毒肺炎共患风险的研究现状及进展

李林峭 马礼兵，2

1桂林医学院附属医院呼吸与危重症医学科（广西 桂林 541001）；2北京协和医学院群医学及公共卫生学院（北京 100730）

新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID⁃19）是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS⁃CoV⁃2）感染引起的一种急性呼吸道传染病，感染者症状及严重程度不一，可表现为无症状或症状轻微，但严重者可致呼吸衰竭及死亡[1]。大量流行病学数据证明基础病或共患病状态是COVID⁃19临床严重程度的重要预测指标之一，约75%的COVID⁃19住院患者都被诊断有一种以上的基础病，包括高血压、糖尿病以及慢性呼吸疾病等。据统计，全球慢性呼吸疾病（chronic respirato⁃ry disease，CRD）有高达 5.45亿的患病人数[2]；每年320万人死于慢性阻塞性肺疾病（chronic ob⁃structive pulmonary disease，COPD）、49.5万人死于哮喘[3]。庞大的CRD人群如何做好疾病管理与应对潜在风险至关重要。鉴于此，本文简要综述了几种常见慢性呼吸疾病包括吸烟与COVID⁃19间的相互影响及风险。

1 慢性阻塞性肺疾病与COVID⁃19

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺病）多发于中老年人尤其吸烟者。中国流行病学调查显示40岁以上慢阻肺病的患病率高达13.7%，患病人数接近 1亿[4]。COVID⁃19 疫情期间，我国 SARS⁃CoV⁃2阳性患者合并慢阻肺病的仅有3.1%，明显低于往年总体患病率[5]；而国外研究报道包括慢阻肺病在内慢性呼吸疾病的患病率不超过5%[6-7]。一项荟萃分析结果[8]显示2020年因慢阻肺病急性加重需入院接受紧急医疗处置的总人数比上年同期减少了50%以上。慢阻肺病患者的发病情况似乎在疫情期间有所改善，这可能与人们在日常出行及交往时采取戴口罩、限制社交距离等密不可分；但也不能完全排除隔离等严格防控措施带来的就诊不便而造成相关记录缺失。

尽管慢阻肺病的患病人数似乎下降，但其仍被认为是COVID⁃19不良结局的独立危险因素。有研究[9]显示需入院治疗的严重 COVID⁃19 成人（尤其是老年人）中合并慢阻肺病比较常见，约超过20%。GRAY等[10]指出COVID⁃19相关的慢阻肺病患者病死率中Alpha变异株较野生株增加1.31倍；另外，BUTT 等研究[11]中，慢阻肺病在 Delta变异株感染组（相对非Delta变体组）更易发展为危重症结局（OR=4.22～7.14）。总之，感染SARS⁃CoV⁃2的慢阻肺患者显然表现出更严重疾病状态，并且死亡风险可能随着SARS⁃CoV⁃2病毒株不断变异而变化。以上研究提示慢阻肺病患者须提高对COVID⁃19的认识与防范，加强自身健康监测，控制好慢阻肺病，落实相应的防疫措施如积极接种疫苗等，并尽量减少接触暴露可能。

2 哮喘与COVID⁃19

疫情大流行期间，关于哮喘与COVID⁃19的相互影响似乎出现了两种截然不同的观点。

2.1 哮喘与COVID⁃19的共患低风险GREEN等[12]研究发现在2 266例的COVID⁃19确诊病例中哮喘仅有6.7%，作者认为哮喘与SARS⁃CoV⁃2阳性率是负相关的（OR=0.71，95%CI：0.58～ 0.87；P=0.001）。同样来自中国（0.9%）[5]、韩国（5.4%）[13]和法国（4.8%）[14]的哮喘相关的COVID⁃19病例研究也支持这一说法。此外，即使在重症COVID⁃19患者中也只发现不超过2%的患者合并了哮喘病[5，15]。似乎哮喘患者的COVID⁃19共患风险较低，他们在COVID⁃19疫情中受到的冲击可能也会更小。HUH等[16]还观察到疫情暴发后，临床上哮喘的恶化趋势明显下降。以上研究提示哮喘可能不是导致COVID⁃19不良结局的高危因素，但不除外各种原因所致的医疗记录缺失。

2.2 哮喘与COVID⁃19的共患高风险当然，部分学者对以上说法持有相反态度。美国就曾在疫情初期将哮喘列为COVID⁃19感染的高风险共患病[17]；PATONE 等[15]提到大流行期间 SARS⁃CoV⁃2检测阳性人群中高达14.6%合并哮喘。还有一些研究显示哮喘可以导致COVID⁃19不良结局：对比非哮喘COVID⁃19组，哮喘组的重症监护风险[18]和死亡风险[19]分别是1.39（95%CI：1.13 ～ 1.71）、1.17（95%CI：0.73 ～ 1.86）。特别是在 SARS⁃CoV⁃2 B1.617.2变异株流行期，合并哮喘的COVID⁃19确诊者比例由29.3%增至36.1%，不良预后风险也增加了 2.5倍[11]。

以上研究提示并不能将哮喘完全划为低风险，部分哮喘患者一旦感染SARS⁃CoV⁃2也会出现COVID⁃19严重不良结局，临床工作中及时辨别这部分患者，有利于进行医疗救治并减少不必要的经济负担。此外，有研究[18]提到不同哮喘表型中的非过敏性哮喘更容易发展为严重COVID⁃19，而过敏性哮喘则反之。而接受高剂量ICS[20]、哮喘控制不佳[21]均可以增加 COVID⁃19 不良结局的风险。总之，部分哮喘患者可能有发展成严重COVID⁃19的风险，保护好这部分人群很重要；其次这种差异性结局值得更多探究，可能有助于在疫情期间临床医生对哮喘患者实施更个性化的管理方案。

3 支气管扩张症与COVID⁃19

支气管扩张症（简称支扩）基础病人群是发生肺部感染的高危人群。AVEYARD等[22]分析了英格兰1 205家全科诊所医疗记录（2020年1-4月期间），得出支扩诊断与患COVID⁃19的住院HR为1.34，死亡HR为1.12。一项韩国研究[23]也指出感染SARS⁃CoV⁃2的支扩人数是非支扩的1.2倍，前者还具有更高吸氧率（29.6%vs.12.3%）、更高重症率（30.3%vs.13.1%）和更高病死率（8.3%vs.2.8%）的特点。这些研究都表明合并支扩的COVID⁃19患者出现不良结局的风险增加。此外，CRICHTON等[24]观察到2020/2021年支扩患者的年均恶化次数为1.12次，分别低于前2年同期的2.08次和2.01次；而因支扩急性加重的住院患者比例在过去的1年内也减少了5.5%～7.5%。这可能得益于大流行期间执行的限制社交距离和其他缓疫措施，有效地减少了其他呼吸道病毒（如流感病毒和鼻病毒等）的传播。关于支扩与COVID⁃19相互影响的研究资料仍非常有限，难以确证当支扩患者合并COVID⁃19时的结局特征，推测可能会导致更严重的临床结局，因为支扩患者本身就是肺部感染的高危人群，值得重视。

4 肺结核与COVID⁃19

肺结核是一种经典的慢性呼吸道传染病，在COVID⁃19暴发之前，肺结核就是疾病负担最严重的传染病，而二者的叠加影响可能对人群健康造成更大的损害。有国外研究指出结核病患者对SARS⁃CoV⁃2感染的易感性增加；此外，对比非结核病患者，结核病患者感染SARS⁃CoV⁃2后表现为死亡风险更高、康复几率更低、生存期更短以及恢复时间更长[25]。NABITY等[26]研究发现患COVID⁃19的肺结核患者，其死亡率是大流行前肺结核患者的2倍，更是单纯COVID⁃19患者的20倍。在近期一项队列观察性研究中，结核病被认为是严重COVID⁃19患者死亡的危险因素[27]。

另外，一些研究还总结了包括活动性肺结核和既往接受过治疗[25]、双侧肺结核病灶[28]、卡介苗接种率低[29]以及大流行早期诊断延迟和治疗不足[30]等基础情况，均可能导致COVID⁃19患者进展为疾病严重结局且死亡风险更大，做好肺结核防治基础性工作至关重要。

5 间质性肺疾病与COVID⁃19

间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一组由多种病因导致肺间质、肺泡、细小支气管受累的异质性疾病群，主要以弥漫性肺实质炎症及纤维化为特点。JENKINS等[31-32]指出诊断有ILD的患者死于SARS⁃CoV⁃2重症感染的风险高于非ILD对照组，如欧洲（49%vs.35%）、波士顿（33%vs.13%）。但是，这两项研究并没有纳入轻症或无症状COVID⁃19患者，对ILD患者感染后出现不良预后风险的评估可能并不全面。此外，AVE⁃YARD等[22]大型 COVID⁃19人群队列研究显示特发性肺纤维化组需住院治疗或死亡的概率均高于非特发性肺纤维化组，分别为1.59倍和1.47倍。以上证据均提示ILD对COVID⁃19表现为易感性增高以及预后更差，由于该人群存在持续肺功能受损和/或肺纤维化基础状态，导致他们更容易受到攻击。

值得注意的是，尘肺病作为ILD的特殊类型，也是我国最常见的高危职业病，据2021年国家职业病报告显示[33]，我国职业性尘肺病高达11 809例，约占职业病报告总数的76.65%。因肺结构与肺功能均存在明显异常，预测尘肺病患者感染风险更大，且感染结局可能更差。由于暂缺乏高质量的尘肺病合并COVID⁃19的病例研究报道，杜文等[34]从理论上讨论了尘肺病和COVID⁃19二者的疾病特点，提出尘肺病患者应该列为COVID⁃19的易感人群，并且针对尘肺病患者在疫情期间的防疫工作提出了相关建议。

6 肺癌与COVID⁃19

癌症患者作为免疫功能脆弱群体，也是疫情期间备受关注的高风险人群，肺癌患者更是首当其冲。JACOBO等[35]表明肺癌以37.8%的占比成为COV⁃ID⁃19确诊人群中最常见的基础肿瘤类型，危重症患者中更是高达64.7%。该报告还指出肺癌人群感染SARS⁃CoV⁃2的死亡率达52.3%，显著高于一般人群的10.2%。其他研究则显示患COVID⁃19的肺癌患者的住院风险、死亡风险至少高出普通患者 2 倍[22，36]。值得一提的是，HERMEL 等[37]研究结果显示积极接受抗癌治疗的肺癌患者出现死亡结局的风险是未接受治疗的2.7倍，校正调整后甚至达4.4倍。相反，LUO等[38]则提出COVID⁃19死亡风险与近期抗肿瘤治疗（SACT）无关。这提示前者可能与抗肿瘤治疗的免疫功能抑制有关，但后者对于肺癌患者而言无疑更有利，因为这关乎常规抗癌治疗计划在疫情期间是否需要暂停。目前缺乏关于肺癌人群与不同SARS⁃CoV⁃2变异株间相互作用的临床数据，但大多研究都认为肺癌患者具有更高的风险且感染后更易进展为严重状态。

7 吸烟与COVID⁃19

烟草暴露往往是呼吸疾病发生及发展的关键原因之一。因此，吸烟与COVID⁃19相关风险之间的联系也应被重视。LOWE等[39]回顾了2020年3-8月期间确诊SARS⁃CoV⁃2感染并完整记录有吸烟史的7 102例成年人，分析显示与未吸烟者比较，超过30包/年的吸烟人群的住院率及病死率分别增加了2.25倍（95%CI：1.76～ 2.88）和1.89倍（95%CI：1.29 ～ 2.76）。YUMI等[40]同样观察到严重COVID⁃19结局（即有创机械通气/体外膜氧合/死亡）更易发生在那些有吸烟史的男性患者。这些数据提示吸烟的患者与严重COVID⁃19结局存在剂量⁃效应正性关联。此外，吸烟还在一定程度上加剧了合并慢性呼吸疾病患者（如慢阻肺病或肺癌等）的COVID⁃19危重症结局的风险[38，41]。可见，及时戒烟和控制烟草暴露非常必要。

8 总结及展望

患有基础慢性呼吸疾病都可能是罹患COVID⁃19后发展为严重疾病状态甚至死亡的重要因素。随着SARS⁃CoV⁃2的不断变异和持续流行，慢性病尤其是慢性呼吸疾病人群依然是感染后的主要健康受损人群，故做好基础疾病的规范管理和落实疫情防控的基本要求至关重要。其中，及时接种SARS⁃CoV⁃2疫苗已被证实是最有效的措施之一，而充分利用好疫苗在脆弱人群健康照护中的重要价值，需要全社会的积极努力。