生物可吸收支架在冠心病介入治疗中的应用研究进展

曹 杨，范春雨，冯昱铭

近40年的心血管疾病诊疗发展史中，经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)是重大的成就，冠状动脉支架经历了兴起、争议、改进到目前常规治疗手段，药物洗脱支架已成为应用广泛的冠状动脉支架种类，但仍面临终极问题：永久存留的金属支架在血管内可诱发炎症反应，长期造成晚期支架失败、支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)，部分病人因支架导致冠状动脉舒张不足引起症状也多有文献报道。自金属支架研发之日，无置入概念已萌生，在材料学技术飞速发展的今天，生物可吸收支架因可降解的特性，引起冠状动脉介入领域的广泛关注，被称为PCI治疗领域的第4次变革，理论上避免了药物洗脱支架的不足。现从生物可吸收支架在介入治疗中不同场景下的应用情况及生物可吸收支架存在的问题进行综述，分析生物可吸收支架的应用前景。

1 生物可吸收支架的应用背景

目前，药物洗脱支架是PCI治疗冠心病首选，虽然历经了数十年的更新迭代，但由于永久性保留在体内，导致了血管的慢性炎症，继而引发血管的收缩和舒张功能障碍，发生ISR、支架内血栓等晚期心血管事件[1-2]。在此背景下，生物可吸收支架因无置入的特性应运而生，既可为血管提供径向支撑力，又可在2～3年内完全被人体吸收[3]，消除支架残留对血管功能的影响。由于生物可吸收支架生物效应的优势，使得其越来越多地应用于冠心病的介入治疗中。

1.1 生物可吸收支架在急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)中的应用 药物洗脱支架是治疗ACS病人的主要选择，生物可吸收支架因生物特性的优势，可作为ACS病人替代选择。有研究表明，生物可吸收支架可能实现新生内膜发育、有效密封和稳定高危斑块[4]。以ACS斑块易损性为特征的疾病，生物可吸收支架可能是一种潜在的有利治疗方式。相关研究表明，生物可吸收支架可能对ACS病人是安全有效的[5]。一项研究纳入了165例病人，进行了12.4个月随访，结果显示，病人靶病变血运重建(target lesion revascularization，TLR)和靶血管血运重建(target vessel revascularization，TVR)发生率分别为2.65%、7.95%，这一概率相较于药物洗脱支架组差异无统计学意义[6]，表明ACS病人置入生物可吸收支架是可行且安全的，手术成功率高，围术期并发症发生率相对较低。另一项前瞻性随机AIDA试验[7]得到相似的结论。Tamburino等[8-9]研究显示，ACS病人无论置入药物洗脱支架还是生物可吸收支架，1年内缺血事件发生率比较差异无统计学意义。一项荟萃分析显示，生物可吸收支架组有较高的血栓事件发生率[10]。目前认为发生这一现象的原因可能是多方面的：与传统的药物洗脱支架相比，生物可吸收支架的支架梁更厚，可能增加血小板聚集风险；不恰当的压力扩张导致结构僵硬的支架梁断裂，从而诱发血栓形成[11]；生物可吸收支架置入可激活急性、慢性炎症反应路径[12]，同时在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)背景下血小板反应性增强，这些因素进一步导致支架置入后支架内血栓形成[13]。由于生物可吸收支架的结构、材料特性及操作技术等各方面的因素，限制了其在ACS病人中的进一步应用。总之，ACS病人无论是应用药物洗脱支架还是生物可吸收支架治疗，病人短期预后及主要不良心血管事件(MACE)发生率差异无统计学意义，但需防止置入生物可吸收支架后的延迟血栓形成风险。关于2代生物可吸收支架在ACS病人中应用的研究正在进行，今后有更多高质量的试验证实其效果。

1.2 生物可吸收支架在ISR中的应用 ISR的最佳治疗策略尚未明确，是冠心病介入治疗中的一个难题。第2代药物洗脱支架、第3代药物洗脱支架、药物涂层球囊、旋磨术等多种治疗方法已在临床广泛应用[14]，但效果不佳，生物可吸收支架的出现为ISR的治疗提供了新思路[15]。一项前瞻性、多中心观察性研究显示，对116例病人进行为期15个月的随访，结果表明，相较于药物涂层球囊或第2代药物洗脱支架，ISR临床不良事件发生率可能更低[16]。一项关于生物可吸收支架置入治疗ISR的安全性和有效性研究显示，TLR、支架血栓形成(SCT)、心肌梗死和死亡等复合终点事件发生率较低，表明对ISR病人行生物可吸收支架治疗是可行的[17]。上述研究评估了生物可吸收支架治疗IRS的短期结局，长期结果尚未得到系统评估。一项评估生物可吸收支架治疗ISR病人的长期结局研究表明，虽然第1年设备导向的复合终点(DOCE)发生率较低，但支架置入后1～5年，DOCE发生率大幅升高，导致这一比例升高的原因可能是多方面的[18]。尽管该研究从长期层面评估了生物可吸收支架置入治疗ISR的安全性和有效性，仍有较多局限性，如单中心研究、队列相对较小、试验设计不足等。一项荟萃分析表明，无明确支架置入禁忌证情况下，重复置入第2代药物洗脱支架可能是首选的方法；避免额外支架层或出血严重的情况下，药物涂层球囊血管成形术可能是一个合理的替代方案[19]。总之，受限于该系列的研究数据相对较少，在ISR的治疗中，不能判断哪种方式是更优的选择，今后需要更多多中心、前瞻性研究佐证生物可吸收支架在IRS治疗中的价值。

1.3 生物可吸收支架在冠状动脉分叉病变中的应用 冠状动脉介入治疗中，分叉病变的处理是一个难题[20]。药物洗脱支架研究已证实，可降低再狭窄率及靶病变重建率，然而其在分叉病变应用中的临床预后不佳[21]。在此背景下，生物可吸收支架因可吸收的特性理论上是分叉病变治疗的优选。相关研究使用合成的冠状动脉模型在分叉处进行了支架置入术，包括主血管支架置入术和边支球囊扩张，T型支架置入术、Crush技术和Culotte技术的多种术式，结果显示，使用生物可吸收支架干预冠状动脉分叉病变在理论上是可行的[22]。一项评估依维莫司可吸收支架治疗冠状动脉分叉病变的可行性、早期安全性和有效性的研究，通过对46例病人进行为期6个月随访，结果表明，使用生物可吸收血管支架(BVS)治疗冠状动脉分叉病变是可行的[23]。Iwańczyk等[24]对生物可吸收支架治疗冠状动脉分叉病变的长期安全性和有效性进行了评估，结果表明，使用生物可吸收支架治疗中低度复杂性冠状动脉分叉病变是可行的，急性期效果满意，但与药物洗脱支架组比较，生物可吸收支架组死亡率和主要不良心脏事件发生率更高。上述研究多为观察性研究，仍需更多大型随机对照研究进行全面评估。一项荟萃分析评估了生物可吸收支架在冠状动脉分叉病变病人短期(6个月)和中期(1年)临床结局，结果表明，生物可吸收支架治疗冠状动脉分叉病变的疗效尚可，但支架血栓发生率较高，分析原因可能与生物可吸收支架增加了支柱厚度、更易伸入侧支并堵塞有关[25]。Muramatsu等[26]研究也得到相似结论。因此，在冠状动脉分叉病变的治疗中应谨慎选择生物可吸收支架。针对不同类型的冠状动脉分叉病变，常有多种不同的术式选择，需找到最优选择。一项研究详细阐述了使用生物可吸收支架治疗冠状动脉分叉病支的各种技术及该技术在不同情况的优缺点，并简要介绍了具有挑战性的亚组和可能的并发症，为冠状动脉分叉病变的生物可吸收支架的应用提供了基于经验的见解和实践指导[27]。总之，今后在冠状动脉分叉病变中广泛应用生物可吸收支架，需进一步完善生物可吸收支架的材料、结构及其他方面的诸多问题。

1.4 生物可吸收支架在慢性完全闭塞病变(chronic total occlusion，CTO)中的应用 冠状动脉CTO是冠心病介入治疗中的另一个难题。生物可吸收支架由于自身的特性理论上可能成为CTO病变治疗的优选。目前的循证证据来自一些小型单中心观察性研究，评估了生物可吸收支架在CTO病变应用中的安全性及有效性。相关研究对2013年1月—2014年12月接受生物可吸收支架治疗的41例CTO病变病人进行了分析，证实在CTO病变中置入生物可吸收支架是可行的，但该研究仅在不太复杂的CTO病变中置入了生物可吸收支架[28]，因此不具有强烈的说服力。Fam等[29]研究评估了在复杂CTO病变中置入生物可吸收支架的可行性，该研究共纳入105例病人，J-CTO的平均得分为2.61分(≥2分定义为困难或非常困难)，6个月随访中，共报道了3例事件，1例病人发生围术期心肌梗死，1例病人发生晚期支架血栓形成，1例病人发生靶病变血运重建；结果表明，在病灶准备充分和扩张情况下，生物可吸收支架置入复杂CTO病变的可行性，具有良好的急性血管造影结果和中期临床结局。Mitomo等[30]回顾性分析来自多中心登记处的生物可吸收支架治疗的65例CTO病人，表明在适当的条件下为CTO病人置入生物可吸收支架是可行和安全的。相关研究对病人进行2年随访发现，生物可吸收支架组和药物洗脱支架组靶血管失败、心因性死亡、靶病变血运重建等事件发生率比较，差异无统计学意义[31]。一项荟萃分析发现，接受生物可吸收支架治疗的CTO病人，进行1年随访及长期随访，病人靶病变血运重建发生率率较低，表明CTO病变开通后，生物可吸收支架是可接受的选择[32]。上述研究存在样本量有限、多数为观察性研究、未随访病人远期预后等不足。CTO病变的复杂程度和手术者的操作水平可一定程度对病人的预后产生影响。生物可吸收支架在CTO病变中的应用仍需深入研究。

2 小结与展望

生物可吸收支架存在吸收周期较长、支架厚度较传统药物洗脱支架较大等问题[33]，过去药物洗脱支架的安全性备受质疑，在数十年间，通过技术革新、设备升级、调整临床治疗方案等，药物洗脱支架成为介入治疗的优选。今后通过大样本量研究、长期随访、设备与技术的更新升级，生物可吸收支架将广泛用于冠心病病人，以期带来长期的获益。