脓毒症并发ARDS 的发病机制及预后评估研究进展

张 曌，黄 斌

（重庆医科大学附属第二医院重症医学科，重庆 400010）

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）为脓毒症的严重并发症，也是ICU常见的危重症综合征。尽管对脓毒症并发ARDS 发病机制进行了大量研究，但迄今为止尚未形成统一共识。随着临床对脓毒症的深入研究，脓毒症并发ARDS 的机制及预后相关危险因素评价逐渐有了新认识。本文对脓毒症与ARDS 进行概述，并对脓毒症并发ARDS 的发病机制和预后相关危险因素进行综述，以期为临床治疗提供参考。

1 脓毒症与ARDS 的概述

脓毒症为危重患者主要死因之一。在20 世纪90 年代初，美国胸科医师协会（ACCP）与美国危重病医学会（SCCM）将感染所致的全身炎症反应综合征作为脓毒症的定义，即SIRS 标准。随着研究的不断深入，SIRS 诊断标准逐渐受到了质疑。自1991 年至今共出现了3 个成人脓毒症的定义指南，2016 年欧洲危重病医学会（ESICM）、ACCP 以及SCCM 将宿主对感染的失控反应，并导致危及患者生命的器官功能障碍（Sepsis 3.0）作为脓毒症的新定义[1]。随着对ARDS 研究的不断深入，ARDS 定义也不断更新，2012 年柏林定义根据缺氧程度将ARDS 分为轻、中、重度[2]。ARDS 由多种原因引起，涉及毛细血管内皮细胞及肺泡上皮细胞的损伤、炎性细胞的浸润、肺间质的充血水肿等病理表现[3]，临床多表现为顽固性低氧血症及呼吸窘迫。该病发病机制涉及多种炎性介质、细胞因子及氧化应激导致的屏障功能障碍。而ARDS 作为临床常见危重症之一，其病死率高达40%[4]。脓毒症为ARDS 最常见的诱因，有研究显示[4，5]，脓毒症诱导ARDS 所用时间不超过1 周，且脓毒症所致的ARDS 患者预后较差。

2 脓毒症并发ARDS 的发病机制

2.1 血管内皮损伤 内皮细胞在脓毒症时转变为促炎、促粘附、促凋亡、促凝血表型。内皮屏障的损伤不仅影响它对白细胞迁徙以及侵袭的调控，还会对白细胞迁移至炎症部位这一过程产生影响；由于内皮屏障破坏，血管内成分渗出到血管外，引起组织器官水肿并进一步导致器官灌注不足[6]。一旦细菌产物、细胞因子激活内皮细胞，则会促进细胞间黏附分子1、E 选择素、血管细胞黏附分子1 等粘附分子表达，其共同促进了白细胞和内皮细胞粘附聚集，进而促进了炎症反应，进一步加重肺损伤。糖萼，由蛋白质和多糖结合而成，分布在血管表面，对维持血管内皮通透性、抗细胞的黏附、抗凝等方面均有着重要作用。脓毒症时，诱导激活了乙酰肝素酶，内皮糖萼的结构被破坏，诱发了急性肺损伤（acute lung injury，ALI）[7]。Li J 等[8]用脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）诱导的ARDS 的C57BL/6 小鼠和人肺上皮细胞模型进行研究，结果发现在体内和体外，LPS 增加肺泡通透性并导致硫酸乙酰肝素（上皮糖萼的重要成分）降解和紧密连接损伤，表明肺泡上皮糖萼的脱落会削弱ARDS 上皮屏障并损害上皮紧密连接蛋白。

2.2 免疫失调 脓毒症发生ARDS 过程中存在机体免疫功能的紊乱，而脓毒症是机体感染病原体后引起的一种复杂的全身性炎症免疫反应。脓毒症早期，宿主-微生物相互作用，病原微生物的病原相关分子模式（PAMPs）被固有免疫细胞通过模式识别受体识别，激活了机体免疫系统，免疫系统活化可以介导TNF、IL-1、IL-6、IL-8 等大量炎症因子释放，破坏肺泡毛细血管屏障，引起肺组织损伤，并导致“炎症瀑布”的发生[9，10]。免疫抑制在脓毒症并发ARDS 发生发展中也有着重要作用。在脓毒症后期，机体反馈性抗炎机制使得脓毒症患者迅速进入更复杂的免疫抑制阶段，即免疫麻痹阶段，出现体内巨噬细胞失活、抗原呈递减少、淋巴细胞的增殖活性受抑制，机体免疫系统对于感染表现为低应答或无应答状态，病死率极高[11]。脾脏为人体重要的外周免疫器官，有混合的免疫细胞群，巨噬细胞为脾脏中的主要细胞，既能清除病原体，又在先天免疫反应中发挥重要作用。Deng Q 等[12]研究发现，Tubastatin A 可显著增加先天免疫细胞和巨噬细胞的百分比，提高RAW264.7 小鼠巨噬细胞的体外吞噬能力，减少脾脏的细菌含量，改善脓毒症诱导的免疫抑制，此研究结果显示改善脾脏介导的免疫抑制可减轻脓毒症ALI。淋巴细胞计数作为临床常见指标，对于反映脓毒症患者的获得性免疫功能障碍具有重要临床意义。淋巴细胞值如持续小于1.0×109/L，则患者很可能处于免疫抑制状态[9]；如对症升高淋巴细胞，也可能为治疗脓毒症合并ARDS 提供新的方案。

2.3 信号传导 Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR）为细胞表面到细胞核的信号传导通路之一。TLRs（Toll 样受体家族）分布广泛，在巨噬细胞、中性粒细胞、上皮细胞、树突状细胞等细胞表面均有表达。TLR4 为TLRs 重要一员，为介导内毒素/脂多糖应答的主要受体，主要通过识别细菌脂多糖激活机体免疫应答，将抗原信息呈递给巨噬细胞表面的CD14。当LPS 和免疫细胞表面的TLR4、CDl4 以及髓样分化蛋白2（MD-2）形成的“LPS 识别受体复合物”结合后，免疫细胞信号转导通路被启动激活[13]。当TLR4 经蛋白髓样分化因子88（MyD88）依赖途径使转录因子核因子κB（NF-κB）、激活蛋白-1（AP-1）被活化，使炎症细胞因子（IL-1、IL-8、TNF-α 等）及趋化因子的基因高表达，导致炎症的级联反应爆发。有研究表明[14]，NF-κB 可调控大量炎症介质基因表达，阻断TLR4 信号传导通路，防止NF-κB 的激活或抑制其活性，减少炎症介质的释放，进而可改善LPS 所致的肺损伤。

2.4 基因易感 ARDS 的实质为炎症性肺损伤，而个人对创伤或感染所呈现的反应有遗传差异。在欧洲血统的受试者中发现有5 种ANGPT2 变体和ANG2相关，Rs2442608C 作为最极端的顺式QTL，和ARDS 风险较高相关，而非洲血统受试者之中则没有发现显著的QTL[15]。基因预测的血浆ANG2 和ARDS 风险具有相关性，血浆ANG2 介导了34%的rs2442608C 相关ARDS 风险。在对败血症的欧洲血统受试者研究显示[15]，决定ANG2 的最强ANGPT2基因变异同更高的ARDS 风险具有相关性。血浆ANG2 可能为ARDS 发展的一个致病因素。另有研究发现[16]，同我国汉族人群ALI/ARDS 易感性相关的是位于基因3’端区域的rs8177375 以及内含子区域的rs595209，携带等位基因A、G 个体更容易患ALI/ARDS，TRAF6 基因多态性同我国汉族人群ALI/ARDS 的遗传易感性具有相关性。

作为一种信号磷脂，1-磷酸-鞘氨醇（S1P）通过其在内皮屏障功能及免疫调节中的作用参与ARDS病理生理过程。脓毒症为ARDS 常见诱因，内皮功能障碍在脓毒症发病机制中起着重要作用。S1P 可调节重要的病理生理过程，包括血管内皮细胞通透性、炎症和凝血。有临床对脓毒症患者血清和血浆中的S1P 水平进行测定，结果均发现S1P 水平降低，而S1P 水平降低与脓毒症相关[17]。Zhao J 等[18]对S1P 基因多态性研究显示，与对照组比较，ARDS 患者血清中S1P 水平明显降低，S1P 水平降低则与较差的临床结果具有相关性，且S1P rs3743631、rs907045 多态性同ARDS 易感性间有着明显关联。以上结果提示，测定基因类型可一定程度上预测脓毒症患者发生ARDS 的概率，通过降低血浆ANG2 水平或提高血清S1P 水平以提高生存率。

3 脓毒症合并ARDS 的预后评价因素

脓毒症病情进展迅速，且脓毒症合并ARDS 患者死亡率更高，预后情况不容乐观。目前关于脓毒症合并ARDS 患者预后影响因素的分析仍然没有明确结论，但已有相关研究表明是否合并基础疾病、肺内源性及肺外性来源的感染及某些生物标志物指标的异常可以预测脓毒症合并ARDS 患者的不良预后。

3.1 基础疾病 国内对脓毒症并发ARDS 的研究显示[19]，与无基础疾病患者相比，合并基础疾病的患者病死率明显增加，如合并呼吸系统疾病、心血管系统疾病、自身免疫疾病、肝病、恶性肿瘤等，尤其合并恶性肿瘤的患者病死率为最高，而肝病及心血管疾病的患者次之，同时随着器官衰竭数目的增加，病死率也明显增加。

3.2 感染部位（肺内及肺外）有研究显示[20]，凝血活化、炎症反应为ARDS 发生的重要环节。喻思涵等[21]研究显示，与肺源性脓毒症致ARDS 患者相比，非肺源性脓毒症产生ARDS 患者的PT、APTT 及INR 均显著延长，而AT-Ⅲ水平则明显下降；对非肺源性脓毒症产生ARDS 患者，可用INR 预测其28 d 的病死率。也有研究显示[22]，肺内外源性ARDS 死亡率相似，但死亡率的预测因子不一；肺内源性致ARDS 患者的死亡率与年龄、肺损伤评分、器官衰竭的数量相关，而肺外源性ARDS 者死亡率仅仅与器官的衰竭数量相关。

3.3 生物标志物 ARDS 的典型病理表现为肺水肿、透明膜的形成及弥漫性的肺泡损伤。血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）为一种透明膜的组份，vWF 稳定凝血Ⅷ因子并介导血小板的聚集。有研究证实[23]，脓毒症合并ARDS 组患者vwF 水平显著高于单纯脓毒症患者，提示vWF 对脓毒症发生ARDS 具有一定的预测价值。作为一种跨膜糖蛋白，血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）普遍存在于细胞膜表面，为凝血酶的受体。当内皮细胞受损时，TM断裂或脱落入血形成可溶性血栓调节蛋白（soluble thrombomodulin，sTM）[24]。sTM 具有抗炎、抗凝、保护细胞等作用，sTM 的高表达与感染性休克并发急性肾损伤患者的不良预后有关[25]。孙会志等[26]研究显示，血sTM、Ang-2、suPAR 水平升高为脓毒症ARDS患者死亡危险因素。

涎液化糖链抗原-6（Krebs yon den Lungen-6，KL-6）是一种黏液素样糖蛋白，在肺泡Ⅱ型细胞及支气管上皮细胞均特异性表达，和肺泡上皮细胞损伤相关。有研究显示[27]，间质性肺病、肺癌、肺结核等多种呼吸系统疾病患者KL-6 水平均有升高。邱佳男等[28]选取42 例脓毒症患者与87 例脓毒症合并急性肺损伤患者进行临床研究，结果发现脓毒症组血清KL-6 水平低于肺损伤组，生存组血清KL-6 水平低于死亡组，提示KL-6 同脓毒症合并肺损伤患者的预后存在密切相关性。血管内皮钙黏蛋白（vascular endothelial cadherin，VE-Cad）系多个含疏氨基酸组成，对于局部纤维蛋白酶的末端磷酸化过程以及维持血管内皮细胞的结构与完整性均有着重要作用[29，30]。有研究显示[31]，脓毒症合并ARDS 者病情越重，血清中VE-Cad 水平越高，VE-Cad 为对脓毒症合并ARDS 患者预后的独立影响因素。可溶性糖基化终末产物受体（soluble receptor for advanced glycation endproducts，sRAGE）是一种新的生物标志物，可通过循环血液检测，与COPD、冠状动脉硬化等疾病的发生、发展有关[32，33]。同时，sRAGE 作为肺上皮损伤的指标，被证实为一种能够预测ARDS 风险和死亡率的重要生物标志物[34]。任娜等[35]对入住ICU 的180 例脓毒症患者进行研究，结果发现脓毒症患者血浆AGEs 及sRAGE 水平与其病情严重程度显著相关，联合SOFA 评分能有效评估脓毒症患者预后。除此之外，presepsin[36]、FGF21[37]、HO-1[38]等指标与脓毒症ARDS 预后同样关系密切，但其与ARDS 患者发病率和死亡率的关系还需进一步研究。

3.4 多种指标联合评价 虽然许多生物指标已广泛应用于ARDS 的预后评价上，但单一应用的诊断效能仍不理想。因此，将多种生物指标或临床指标相结合有助于临床一线医生尽快识别并进行风险预测，便于更好制定下一步治疗方案，改善患者预后。张勤等[39]对169 例脓毒症并发ARDS 患者的研究中显示，高血清sTM、KL-6、CC-16 水平和脓毒症并发ARDS患者不良预后密切相关，血清KL-6+sTM+CC-16 联合预测预后的AUC、敏感度、特异度均高于单一指标。郑艳妮等[40]对160 例脓毒症并发ARDS 患者的研究发现，血清sTM 与二尖瓣口舒张早期血流速度峰值/二尖瓣环舒张早期运动速度水平增高意味着患者病情重，其近期预后不良，二者单独预测经过治疗的患者28 d 内死亡的AUC 小于二者联合预测。Ma S 等[41]对41 例脓毒症伴有ARDS 患者回顾性研究显示，入院后24 h 和48 h Ang-2 水平与EVLWI联合用于预测患者预后有着较高诊断价值。

乳酸脱氢酶（lacticdehydrogenase，LDH）可反映细胞损伤的严重程度，其水平随感染严重程度的增加而升高。白蛋白（albumin，ALB）由肝脏合成，当机体发生感染或经受打击时亦或者在肝合成能力下降时，血液中ALB 的水平降低。LDH、ALB 作为单个临床指标独立指导疾病的发生及预后方面的临床价值有限，若能联合应用将更有助于对患者病情进行评估。Jeon SY 等[42]研究证实，LDH/ALB 比值可作为需重症监护的严重感染患者的相关预后因素。Lu Y 等[43]研究也表明，LDH/ALB 比值是急性呼吸衰竭患者30 d 死亡率的独立危险因素。

红细胞分布宽度（red bloodeel distribution width，RDW）是一种重要的炎症标志物，不管是在败血症、癌症，还是在肾功能不全、心血管疾病中均具有重要价值[44]。有研究认为[45]，RDW 的动态变化是患者死亡率的强烈预测因素。李俊玉等[46]通过对急诊科脓毒症患者数据分析发现，高PRP（RDW 与血小板计数比值即RPR 值）脓毒症患者预后不良，入院第7 天的PRP 值对脓毒症预后评估价值最大，建议临床对PRP 进行动态检测以评估患者预后。徐海涛等[47]研究发现，RPR 值和脓毒症ARDS 患者病情严重程度及预后有关，脓毒症ARDS 患者RPR 值升高，可作为脓毒症ARDS 患者预后预测的潜在指标。临床上毛细血管渗漏指数（capillary leakage index，CLI）可用于评估毛细血管的通透性。崔文华等[48]研究显示，ALB、CLI 及血浆胶体渗透压与百草枯中毒患者ARDS 发生以及预后具有密切相关性。查佳安等[49]研究显示，联合RDW 与CLI 预测脓毒症ARDS患者死亡时的敏感度及特异度分别为62.2%和67.7%，较任一单独指标预测更有说服力，证实了RDW 及CLI 两者联合对脓毒症合并ARDS 患者预后评估有一定价值。

4 总结

脓毒症合并ARDS 的临床救治困难，涉及脓毒症合并ARDS 发病机制的研究已然进入新领域，代谢组学、蛋白组学、信号通路等研究亦深入进行中，但至今仍未发现高效能预后评价指标。考虑到目前脓毒症合并ARDS 相关研究存在单中心、小样本的局限性，尚不确定相关结果是否具有可靠性及代表性。相信随着研究样本量的扩大、平台不断的发展、互联网大数据的共享以及其他科学研究技术的发展，相关指标在脓毒症患者合并ARDS 发生机制、诊疗中的应用中有望取得重大进展。