中高风险分化型甲状腺癌患者术后血清甲状腺球蛋白水平与临床结局的相关性研究*

刘茜辉，贺 勇，银梦婷，李贵星

四川大学华西医院实验医学科，四川成都 610041

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，其中分化型甲状腺癌(DTC)的发病率最高，约占90%。美国甲状腺协会(ATA)风险分层系统根据DTC患者就诊时肿瘤大小、转移情况、病理分型等，将其复发风险分为低风险(<5%)、中风险(5%～20%)、高风险(>20%)[1-2]，但越来越多的研究发现治疗后的动态风险评估对DTC患者的结局更有预测价值[2-4]。血清甲状腺球蛋白(Tg)是DTC患者重要的随访指标[5]，当Tg水平持续升高时，通常认为有肿瘤复发或转移的可能。国内外关于术后Tg水平与DTC预后关系的研究多集中在Tg对于治疗疗效(治疗后6～24个月临床转归)的预测价值[6-8]，而关于术后Tg水平对疾病远期结局的预测价值的研究较少。为了避免残余甲状腺组织及促甲状腺激素(TSH)、抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)和抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)对Tg检测结果的影响，本研究纳入在本院行甲状腺全切术及碘131(131I)治疗、激发状态下TSH大于检测上限(100 mIU/mL)、TgAb和TPOAb均为阴性的296例中高风险DTC患者为研究对象，探究术后131I治疗前刺激性Tg(ps-Tg)、抑制性Tg(ns-Tg)水平对疾病远期结局的预测价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2011年1月至2019年6月就诊于四川大学华西医院，接受了甲状腺全切术，并且术后行131I治疗及TSH抑制治疗的中高风险DTC患者296例为研究对象，排除标准：(1)初诊临床信息不全者；(2)TgAb或TPOAb阳性者；(3)复发风险分层为低危者；(4)未达到终点结局(疾病复发或死亡)但随访时间低于1年者；(5)缺少必要研究指标者；(6)术前存在远处转移者。其中，男83例，女213例；年龄21～76岁，平均(43.26±12.28)岁。296例研究对象在手术及131I治疗后规律随访，内容包括：性别、年龄、手术记录、131I治疗时间及次数、病理资料、TNM分期[9]、复发风险分层[2]、血清甲状腺功能指标、颈部彩超、胸部CT、诊断性核素扫描(WBS)等，中位随访时间45个月(2～120个月)。本研究得到四川大学华西医院生物医学伦理审查委员会批准。

1.2仪器与试剂 血清TSH、游离三碘甲腺原氨酸、游离甲状腺素、Tg、TgAb、TPOAb检测均采用罗氏公司cobas e601(2011年1月至2020年5月)及801分析仪(2020年6月至今)及相应的试剂盒(电化学发光法)，检测范围分别为0.005～100.000 μIU/mL、0.6～50.0 pmol/L、0.5～100.0 pmol/L、0.04～500.00 ng/mL、10～4 000 IU/mL、9～600 IU/mL，Tg试剂盒于2014年9月更换，2014年9月前检测范围为0.1～500.0 ng/mL。

1.3方法 每例患者在手术后和131I治疗前，均检测ps-Tg水平，131I治疗后1～6个月每个月检测ns-Tg水平，治疗后2年内每6个月检测1次ns-Tg水平，治疗2年后每年检测1次ns-Tg水平，每次Tg检测时同时检测TgAb及TPOAb水平。根据文献[2]及KARAPANOU等[10]的研究，将患者最终的临床结局分为3组。A组：存在结构性的复发，如细胞学/病理学检查阳性；超声显示可疑的淋巴结或甲状腺原区域的结节(血流信号丰富、囊性结构、不均质、类圆形及在随访期间长大)；横断面影像检查高度怀疑疾病有转移灶。B组：生化反应不全，即影像学上没有特异性改变，但ns-Tg≥0.2 ng/mL。C组：无病生存，即影像学上无异常发现，且ns-Tg<0.2 ng/mL。Tg倍增时间公式：Tg-DT=(0.693×dt)/ln(r1/r2)[11]，其中dt为两次Tg测量的间隔时间，r1、r2为两次Tg的测量值。

2 结 果

2.13组一般资料比较 3组患者131I治疗次数、TNM分期、颈部淋巴结转移、复发风险分层比较，差异有统计学意义(P<0.05)；3组性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组一般资料比较

2.23组血清Tg水平比较 3组中位ps-Tg水平由高到低为A组、B组、C组(P<0.05)。3组131I治疗后首次ns-Tg中位水平由高到低为A组、B组、C组(P<0.05)。见表2。

表2 3组间ps-Tg和ns-Tg水平比较[M(Min～Max),ng/mL]

2.3多因素Logistic回归分析 将A、B两组合并为Ⅰ组(疾病持续存在组)，C组为Ⅱ组(无病生存组)，多因素Logistic回归分析结果显示，颈部淋巴结转移(OR=3.076，95%CI：1.438～6.581，P<0.01)、血清ps-Tg水平(OR=1.55，95%CI：1.362～1.765，P<0.001)与患者无病生存密切相关。

2.4ps-Tg、ns-Tg水平对无病生存的预测作用 分别建立ps-Tg、ns-Tg的ROC曲线，ps-Tg对预测无病生存的曲线下面积(AUC)为0.956(95%CI：0.929～0.984)，以5.21 ng/mL为最佳截断值预测无病生存结局时，约登指数最大(0.831)，对应的灵敏度和特异度分别为90.10%和93.00%，准确度为92.23%(273/296)，PPV为82.95%(73/88)，NPV为96.15%(200/208)；ns-Tg的AUC为0.930(95%CI：0.901～0.959)，以0.28 ng/mL为最佳截断值时，约登指数最大(0.707)，灵敏度和特异度分别为88.90%和81.90%，准确度为83.78%，PPV为64.86%，NPV为95.14%。ps-Tg的AUC大于ns-Tg(Z=1.785，P<0.01)，ps-Tg具有更好的诊断效能。见图1。

图1 ps-Tg、ns-Tg预测临床无病生存结局的ROC曲线

2.53组治疗后首次与终点ns-Tg水平变化 以患者首次ns-Tg检测时间为起点，最后随访时间为终点，观察血清ns-Tg水平的变化。A组11例(42.31%)ns-Tg水平上升，有3例ps-Tg低于临界值5.21 ng/mL(分别为0.66、1.56、2.32 ng/mL),计算得出Tg-DT在1～14个月不等(1、2、2、4、7、9、10、10、11、12、14个月)，ps-Tg低于临界值的3例患者Tg-DT均小于1年(分别为1、2、9个月)；B组10例(18.18%)ns-Tg水平缓慢上升，Tg-DT在13～40个月不等(13、13、15、16、20、24、26、30、39、40个月)；C组大多数患者治疗后ns-Tg持续下降，终点水平降至0.1 ng/mL以下甚至检测范围下限(0.04 ng/mL)。见图2。

注：从左往右依次为A、B、C组治疗后首次和终点ns-Tg水平变化情况。

3 讨 论

对于DTC患者而言，甲状腺切除术及术后131I治疗是主要的治疗手段[12]。经治疗大多数患者预后良好，然而10%～50%的患者存在持续性的生化反应不全(血清中持续存在可检测到Tg)，且其中约有一半会发展为结构性的复发[13]，因此建议DTC患者治疗后进行长期随访，尤其是中高风险的DTC患者[14]。近年来，研究发现，ATA风险分层系统已不足以预测患者的远期结局，低风险组的患者仍有14%的可能性发展为生化反应不全或结构性的复发[12]。因此，还需增加更有预测效力的指标辅助判断DTC患者的预后。

术后Tg水平与肿瘤组织的残留及疾病的复发密切相关，ps-Tg是指未服用或停用L-甲状腺素4(LT4)后TSH水平升高(>30 mIU/mL)状态下测定的血清Tg水平[15]；术后ns-Tg是指服用LT4将TSH水平抑制在正常底线或以下时的Tg水平。2015年ATA指南推荐将术后Tg水平作为DTC疗效的评价指标[2]，但具体的临界值尚未确定，需在更多的临床实践中进行验证。本研究以2011年1月至2019年6月就诊于四川大学华西医院的296例中高风险DTC患者为研究对象，评估术后血清Tg水平与患者临床结局的相关性，发现当ps-Tg为5.21 ng/mL、131I治疗后首次ns-Tg为0.28 ng/mL时，对患者无病生存具有很好的预测价值，其中ps-Tg的NPV高达96.15%，与WEBB等[16]和SZABINA等[17]的研究结果相似，说明ps-Tg<5.21 ng/mL、131I治疗后首次ns-Tg<0.28 ng/mL的中高风险DTC患者治疗效果好，体内肿瘤组织残留极少，疾病持续或复发的可能性低。多因素Logistic回归分析结果显示，颈部淋巴结转移，血清ps-Tg水平与患者无病生存密切相关，但血清ns-Tg水平与患者无病生存不相关，提示颈部淋巴结转移分期较低、ps-Tg<5.21 ng/mL的中高风险DTC患者可适当减低随访频率，避免过度医疗。除了探究单个Tg水平的预后价值，本研究还观察了Tg水平的动态变化。A组11例Tg水平上升的患者，Tg-DT在1～14个月不等；而B组10例Tg水平上升的患者，Tg-DT在13～40个月不等，说明Tg-DT<1年可能与疾病结构性的复发相关，这与GIOVANELLA等[18]的研究结论相似。A组11例Tg水平上升的患者中，有3例ps-Tg低于临界值5.21 ng/mL(分别为0.66、1.56、2.32 ng/mL),但其Tg-DT都小于1年(分别为1、2、9个月)，说明即使ps-Tg提示体内肿瘤组织残余量极低，但Tg水平在短期内快速上升仍要警惕疾病复发。

为了排除TgAb及TPOAb对Tg检测的影响，本研究没有纳入TgAb及TPOAb阳性的患者。然而根据初步统计，有20%～30%的DTC患者抗体阳性，此时测定的Tg值不能反映疾病的真实状态。如何观察抗体阳性患者的甲状腺功能指标变化、探究抗体水平与疾病结局的关系是下一步亟待解决的问题。DTC患者治疗后过度监测不仅会造成医疗资源的浪费，也会增加患者的经济负担。同时过度监测如频繁使用颈部彩超可能导致假阳性结果出现，进而引起患者的焦虑和痛苦；过度治疗会增加声带麻痹和甲状旁腺功能减退等并发症发生的风险。本研究发现，即使是中高风险的DTC患者，若淋巴结转移分期较早、ps-Tg<5.21 ng/mL、ns-Tg<0.28 ng/mL、Tg-DT>1年，其远期无病生存的可能性很高，可适当减少监测频率和强度，有助于减少患者的经济负担、焦虑情绪和并发症发生的风险。