重庆市初复治成人耐多药肺结核患者临床疗效与转归分析

李同心 周刊 李晓旭 周奉 杨伏萍 周刚 马旭玥 蒋明英

目前耐药结核仍然是一项全球公共卫生危机，同时也是全球结核病控制工作的难题。在全球范围内，3.4%的新发结核病与18%既往治疗过的结核病病例为MDR/RR-TB[1]。近年来，重庆地区肺结核耐药疫情较严重[2-4]，且耐多药肺结核(MDR-PTB)临床疗程长、费用高，给国家和患者带来巨大的经济负担和痛苦，但早期发现可以缩短疗程，提高治愈率。为进一步了解现阶段重庆地区MDR-PTB患者疗效、转归情况，本文收集了重庆市公共卫生医疗救治中心(重庆市耐多药结核病定点医院)2013年1月至2016年1月548例MDR-PTB患者的临床病历和相关资料，对其治疗效果及转归因素进行统计分析，期望为本地区成人耐多药结核病的精准治疗和防控提供可靠依据。

资料与方法

一、研究对象

收集重庆市公共卫生医疗救治中心2013年1月至2016年1月收治住院痰液分枝杆菌培养阳性且具有较完整病案信息记录的548例成人MDR-PTB患者临床病历和相关资料(除37例失访者外均有完整的随访记录)。本研究经重庆市公共卫生医疗救治中心伦理委员会批准。

二、方法

1 痰液分枝杆菌分离培养

留取患者痰液标本按照《分枝杆菌分离培养标准化操作程序及质量保证手册》[5]和BACTEC MGIT 960分枝杆菌培养监测系统操作说明书采用碱处理-中和离心沉淀法进行液化处理，离心后的沉淀物用PBS重悬，重悬物同步接种于MGIT和中性罗氏培养基。结果记录参照《分枝杆菌分离培养标准化操作程序及质量保证手册》[5]。本研究中以上两种培养方。法任意一种结果为阳性均提示样本培养结果为阳性。

2 药物敏感性试验

按照文献[6]对培阳分枝杆菌菌株采用比例法进行抗结核药物敏感性试验，含一线抗结核药物(异烟肼、链霉素、利福平和乙胺丁醇终浓度分别为0.2 μg/mL、4 μg/mL、40 μg/mL、2 μg/mL)和二线药物(左氧氟沙星、阿米卡星、卷曲霉素终浓度分别为2 μg/mL、30 μg/mL、40 μg/mL)，同时使用噻吩-2-羧酸肼(TCH)和对硝基苯甲酸(PNB)进行菌株鉴定，TCH、PNB药物终浓度分别为5 μg/mL、500 μg/mL。每批药敏试验均使用MTB标准参考菌株(H37Rv敏感株)进行同步室内质量控制，要求对所有抗结核药物全部敏感。要求接种高稀释度菌液(10-4mg/mL)，且对照培养基菌落数不低于20个，否则要求从对照管传代重新做药敏试验。

3 临床诊断和治疗

本研究MDR-PTB患者的诊断参照《耐药结核病化学治疗指南(2009)》[7]。根据患者用药史和抗结核药物敏感性试验结果，参照WHO《耐药结核病规划管理指南2011更新版》、《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》中推荐的五组抗结核药物[8-9]及我国制定的《耐药结核病化学治疗指南(2015)》[7,10]，为每例患者制定较为合理的个体化治疗方案。所有患者用药强化期均为6～12个月，巩固期为18～24个月，总疗程为24个月；每位患者治疗方案使用5种或以上的药物，治疗方案：6-12 Z-Am(Cm)-Lfx-E(PAS)-Pto/12-18 Z-Lfx-E(PAS)-Pto，主要包含：吡嗪酰胺(Z)、阿米卡星(Am)、卷曲霉素(Cm)、左氧氟沙星(Lfx)、对氨基水杨酸(PAS)、乙胺丁醇(E)、丙硫异烟胺(Pto)等。治疗过程中，其治疗方案会根据患者既往用药史、抗结核药物敏感性试验报告、药物不良反应、患者依从性、肝肾功能检查指标等及时进行调整，药物替代原则见参考文献[7-10]。

4 观察指标

MDR-PTB患者治疗过程中，定期到医院随访，进行以下各观察指标的监测：(1)细菌学：治疗前及治疗后每三个月痰涂片和痰培养的结果。(2)影像学：治疗前及治疗后每三个月胸片或胸部CT的结果。(3)药物的不良反应：主要为胃肠道反应、过敏反应、听力减退、肝肾功能损伤、白细胞减少等。(4)治疗前和治疗中的血液和尿液检测项目，主要为血常规、肝肾功能、电解质、血沉、血糖、尿常规。

5 疗效判定

以痰涂片、痰培养检查为疗效评定的主要依据，结合胸部影像学的改变进行患者疗效的判定。具体为：(1)痰菌阴转率：根据《耐药结核病化学治疗指南(2009年)》[7]，连续2次痰菌转阴且不再复阳为阴转，且每次间隔时间>30天。(2)影像学判断标准：主要以病灶吸收和空洞缩小程度为判断依据，其中病灶判断标准：① 病灶显著吸收：病灶吸收≥1/2原病灶；② 病灶吸收：病灶吸收<1/2原病灶；③ 病灶不变：病灶变化不明显；④ 病灶恶化：病灶增大或播散。空洞判断标准：① 闭合：空洞消失或阻塞闭合；② 缩小：空洞缩小≥原空洞直径1/2；③ 不变：空洞缩小或增大<原空洞直径1/2；④ 增大：空洞增大>原空洞直径1/2。(3)治疗转归的判断标准：按参考文献[11-12]进行患者治疗转归分类(分为治愈、完成治疗、死亡、失败及失访)和判断。治疗成功指治愈和完成治疗的患者，治疗效果欠佳指死亡、失败的患者。

6 相关定义

耐多药结核，初治、复治病例等定义参照文献[3,10]。初治病例指既往未用过抗结核药物或用药不超过1个月者，复治病例指使用抗结核药物的时间大于1个月者。

三、统计分析

采用回顾性研究，EXCEL 2016建立原始数据库，采用SPSS 18.0进行统计分析。计数资料用“例”或“率”描述，采用χ2检验进行组间比较，采用wilcoxon秩和检验进行两组等级资料的比较，均以P<0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一、一般情况

纳入统计的548例MDR-PTB患者中，初治肺结核患者99例，其中男67例，女32例，平均年龄(43.2±13.6)岁，以中青年为主；病程为(3.6±1.8)月。复治肺结核患者449例，其中男314例，女135例，平均年龄(47.5±16.0)岁；病程为(9.7±6.8)年。(初治组与复制组性别均衡性分析：χ2值=0.195，P值=0.659)。548例MDR-PTB患者的主要的临床特征为：男性(69.5%)多于女性(30.5%)，中青年(69.7%)为主，绝大多数为汉族(98.7%)，文化程度主要为“初中及以下”(98.7%)，81.9%(449/548)的患者均有既往用药史，影像学检查显示肺部有空洞的患者占多数(76.5%)。

二、初复治组耐药情况

初治和复治组患者耐药情况见表1所示，其中复治组对乙胺丁醇、左氧氟沙星的耐药率均高于初治组，且差异具有显著的统计学差异(P值均小于0.05)(见表1)。

表1 初治和复治组耐多药肺结核患者耐药情况[n(%)]

三、痰菌阴转情况

初治患者3月末痰菌阴转率为76.1%，疗程结束时痰菌阴转率为95.7%；复治患者3月末痰菌阴转率为48.2%，疗程结束时痰菌阴转率为60.1%。两组的阴转率比较差异有统计学意义(P值均小于0.05)(见表2)。

表2 初治组及复治组耐多药肺结核患者治疗不同时期痰菌阴转情况[n(%)]

四、病灶变化情况

疗程结束时，比较初治组、复治组患者治疗前后影像学检查结果，分析统计病灶变化情况，两组差异有统计学意义(Z=-4.132，P<0.001)(见表3)。

表3 疗程结束时初治组、复治组耐多药肺结核患者胸片病灶吸收情况[n(%)]

322例治疗成功患者治疗前影像学检查发现空洞有257例，占79.8%(257/322),189例治疗效果欠佳患者治疗前影像学检查发现空洞有158例，占83.6%(158/189)，差异无统计学意义(χ2值=1.12，P>0.05)。疗程结束时，比较初治组、复治组患者治疗前后空洞闭合情况,两组差异有统计学意义(Z=-2.881P=0.004)(见表4)。

表4 疗程结束时初治组、复治组空洞闭合情况[n(%)]

五、治疗转归

548例MDR-PTB患者治疗成功率为58.8%(322/548)，治愈率为48.9%(268/548)。初治组治愈率74.7%(74/99)高于复治组43.2%(194/449)；复治组“失败”病例[36.5%(164/449)]多于初治组[7.1%(7/99)],两组治疗转归情况的差异有统计学意义(Z=-5.314，P=0.000)(见表5)。322例治疗成功患者中239例属于初治，占74.2%(239/322),189例治疗效果欠佳患者中180例属于初治，占95.2%(180/189)，差异有统计学意义(χ2值=41.15，P<0.05)。

表5 初治组、复治组耐多药肺结核患者治疗转归情况[n(%)]

六、不良反应

在治疗过程中出现的不良反应主要有肝功能损害(ALT升高为主)、胃肠反应(胃不适、恶心、纳差等)、白细胞减少、皮疹等。322例治疗成功患者中有283例发生了药物不良反应，占87.9%(283/322),189例治疗效果欠佳患者中有170例发生了药物不良反应，占89.9%(170/189)，差异无统计学意义(X2值=0.50，P>0.05)。肝功能损害为主要的药物不良反应，占33.9%(186/548)，初治组有30.30%(30/99)，复治组占34.74%(156/449)，差异无统计学意义(χ2值=0.713，P=0.398)(见表6)。胃肠反应、白细胞减少、皮疹的发生率分别为26.8%(147/548)、19.0%(104/548)、3.8%(21/548)。

表6 肝功能损害对耐多药肺结核患者转归影响情况

七、并发症

322例治疗成功患者中有98例合并其他疾病，占30.4%(98/322),189例治疗效果欠佳患者中有141例合并其他疾病，占74.6%(141/322)，具有显著统计学差异(χ2值=93.324，P<0.001)。

讨 论

耐药结核病是一个重要的公共卫生问题， WHO认为有效控制耐药结核病的解决方案之一就是一次性治愈结核病人[1]。本研究对重庆市既往三年MDR-TB患者疗效和转归情况就行了分析总结，研究结果显示548例MDR-PTB患者治疗成功率为58.8%(322/548)，治愈率为48.9%(268/548)，略高于2019年《WHO全球结核病报告》公布全球范围内的MDR/RR-TB患者治疗成功率(全球治疗率水平为56%)[1]，但低于国内其他城市报道[13-14]。其原因可能与病例选择的区域、选择的年份及各地区MDR-TB防控措施不同等因素有关。本研究分析初治和复治组患者耐药情况发现，复治组对乙胺丁醇、左氧氟沙星的耐药率显著均高于初治组，且差异具有统计学差异(P值均小于0.05)，提示在重庆地区有既往抗结核治疗史的MDR-PTB患者对乙胺丁醇、左氧氟沙星有着较高的耐药率，对无法获取实验室药敏结果的复治患者，临床医生应慎重选择抗结核药物，尤其计划选择使用乙胺丁醇和左氧氟沙星治疗复治患者。同时也发现无既往抗结核治疗史、初治MDR-PTB患者临床治疗转归更容易成功，进一步提示一次性治愈结核病人是有效控制耐药结核病的有效措施之一。

耐多药肺结核患者临床疗效判定的指标主要是痰菌检测(涂片和培养)及影像学检查的改变。本研究结果显示：各阶段初治耐药结核痰菌阴转率明显高于复治。初治患者3月末痰菌阴转率为76.1%，疗程结束时痰菌阴转率为95.7%；复治患者3月末痰菌阴转率为48.2%，疗程结束时痰菌阴转率为60.1%，比较两组的阴转率差异有统计学意义(P值均小于0.05)，表明治疗越早，治愈率越高，且初治患者治疗效果远优于复治患者。国内一项采用随机-对照-多中心方法进行的MDR-PTB研究[12]认为，疗程为18个月的化疗方案能够达到24个月化疗方案的疗效，并获得较好的治疗成功率，具有临床可行性。且较长疗程化疗可增加患者的药物不良反应，加重经济负担，降低治疗依从性[12，15]。本研究初治组18个月和24个月的痰菌阴转率相同，均为95.7%(88/92)，不同于复治组，药物不良反应主要为肝功能损害[33.9%(186/548)]，而肝损伤主要以ALT升高为主，对于疗效明显、疗程期间各监测指标稳定的初治患者，缩短疗程或许是降低患者丢失率、提高治疗成功率的一种科学措施，但仍需要建立完善的治疗转归评估体系和方法进行科学的论证。同时，本研究结果显示初治和复治患者痰菌阴转率较高(分别为95.7%、60.1%)，而治疗成功率相对较低(分别为58.8%、43.2%)，可能与随访期患者送检的痰液标本质量不合格有关，也可能与耐多药定点医院收治的患者病情较为复杂、高危有关。

本研究疗程结束时，初治组、复治组影像学检查显示病灶“显著吸收”(分别为51.1%、32.5%)，病灶“不变”(分别为15.2%、39.6%)其差异有统计学意义；初治组、复治组显示空洞“闭合”分别占62.0%、41.9%，空洞“不变”分别占10.0%、30.2%，其差异均具有统计学意义(P值均小于0.05)。从影像学来看，初治MDR-PTB患者疗程结束时影像学改善好于复治患者，但将“是否有空洞”、“病灶累计范围”作为临床特征来分析MDR-PTB患者临床转归情况，其差异无统计学意义，因此可以推测影像学进展状况不能预估患者的治疗转归。

针对多篇文献[12，15-16]报道对患者转归的影响因素，本研究重点统计分析了“是否有并发症”、“是初治还是复治”、“是否有药物不良反应”和“治疗前肺部是否有空洞”四个因素，发现“是否有并发症”和“是初治还是复治”对MDR-PTB患者治疗转归有着显著的影响，其差异具有统计学意义(P值均小于0.05)。这提示并进一步证明初治MDR-PTB患者临床治疗转归更容易成功，防止结核病的复发，控制并发症均能有效控制耐药结核病。

综上所述，重视影响MDR-PTB患者治疗转归的相关因素，督促患者规律服药防止复发，积极治疗并发疾病，一次性治愈结核病人是提高患者治疗效果的有效手段。