触珠蛋白和铁蛋白在结肠癌肝转移患者预后评估中的意义

邓 婕， 邓 敏

（1.湖北中医药大学黄家湖医院检验科，湖北 武汉 430065；2.武汉市中医院检验科，湖北 武汉 430014）

结肠癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤，肝脏是其最常见的转移器官。有研究结果显示，15%～25%的结肠癌患者在初诊时已发生肝转移，有20%的结肠癌患者会在术后出现肝转移[1]。目前，结肠癌肝转移的治疗方法有限，患者5年生存率为25%～40%[2]。因此，早期诊断结肠癌肝转移并评估患者的预后有助于制定个性化诊疗方案，改善预后。然而，肿瘤浸润深度、淋巴结转移、静脉癌栓等传统的预后指标已被证实对结肠癌肝转移预后评估效果不佳[3]。触珠蛋白是一种由肝脏产生和分泌的糖蛋白，在多种炎症性疾病[4]、胰腺癌[5]、前列腺癌[6]中显著升高，且与患者预后有关。铁蛋白是一种存在于细胞内和细胞外的铁结合蛋白，是体内铁元素贮存和转运的重要载体。有研究结果显示，铁蛋白广泛参与了免疫抑制、血管新生和细胞增殖等病理生理学过程，因而可能影响患者的预后[7]。目前，有关触珠蛋白、铁蛋白与结肠癌肝转移患者预后之间的关系尚不明确。为此，本研究拟探讨触珠蛋白和铁蛋白在结肠癌肝转移患者预后评估中的作用。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2017年1月—2018年1月武汉市中医院确诊为结肠癌肝转移的患者101例，其中男68例、女33例，年龄60～82岁。纳入标准：结肠癌均经病理证实，肝转移经影像学或病理学穿刺明确。排除标准：（1）年龄≤18岁；（2）近6个月内接受过输血治疗；（3）预期寿命不超过3个月。

1.2 方法

通过医院电子病历系统收集所有患者的临床资料和实验室检测结果，包括年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）、美国东部肿瘤协作组（the Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分、合并症（高血压、糖尿病）、手术史、化疗史、分子靶向治疗史、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA 19-9）、肝功能[白蛋白（albumin，Alb）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、总胆红素（total bilirubin，TB）]。

采集所有患者治疗前的空腹静脉血5 mL，离心分离血清。采用ARCHITECT c16000全自动生化分析仪（美国雅培公司）及配套试剂检测血清铁蛋白水平。采用酶联免疫吸附试验检测血清触珠蛋白水平，试剂盒购自美国R&D公司，检测仪器为iMark酶标仪（美国Bio-Rad公司）。严格按试剂和仪器说明书进行操作。

对所有患者进行电话随访，随访终点为全因死亡，总生存期为确诊结直肠癌肝转移至患者死亡的时间。当患者失访或至随访截止日期（2021年6月1日）仍未出现终点事件，则记录从结直肠癌肝转移确诊至末次随访日期的间隔，作为删失数据。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。呈正态分布的计量资料以±s表示，2个组之间比较采用独立样本t检验。呈非正态分布的计量资料以中位数（M）[四分位数（P25～P75）]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例或率表示，组间比较采用χ2检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价各项指标判断结肠癌肝转移患者预后的效能，并确定各项指标的最佳临界值。采用Kaplan-Meier生存曲线评估患者的生存情况，采用Log-rank检验比较2个组的中位生存期。采用Cox回归分析评估患者全因死亡的独立危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 触珠蛋白和铁蛋白判断结肠癌肝转移患者预后的效能

触珠蛋白和铁蛋白判断结肠癌肝转移患者预后的曲线下面积（area under curve，AUC）分别为0.77和0.83，敏感性均为70.3%，特异性分别为77.8%和88.9%。根据二元Logistic回归结果，构建回归方差F=-5.56+0.022×铁蛋白（μg/L）+0.586×触珠蛋白（g/L）。2项指标联合检测的AUC为0.87，敏感性和特异性分别为82.4%、88.9%。见表1、图1。

表1 触珠蛋白和铁蛋白单项检测和联合检测判断结肠癌肝转移患者预后的效能

图1 触珠蛋白、铁蛋白单项和联合检测判断结肠癌肝转移患者预后的ROC曲线

2.2 不同触珠蛋白和铁蛋白水平结肠癌肝转移患者各项临床资料和实验室检测结果比较

根据ROC曲线确定的触珠蛋白和铁蛋白最佳临界值，将患者分为触珠蛋白≤1.37 g/L组、触珠蛋白＞1.37 g/L组和铁蛋白≤217.1 μg/L组、铁蛋白＞217.1 μg/L组。触珠蛋白＞1.37 g/L组CRP、CEA和AST显著高于触珠蛋白≤1.37 g/L组（P＜0.05），其他指标2个组之间差异均无统计学意义（P＞0.05）；见表2。铁蛋白＞217.1 μg/L组年龄、CEA、ALT、AST和TB显著高于铁蛋白≤217.1 μg/L组，Alb低于铁蛋白≤217.1 μg/L组（P＜0.05），其他指标2个组之间差异均无统计学意义（P＞0.05）；见表3。

表2 不同触珠蛋白水平结肠癌肝转移患者各项临床资料和实验室检测结果比较

续表2

表3 不同铁蛋白水平结肠癌肝转移患者各项临床资料和实验室检测结果比较

2.3 不同触珠蛋白和铁蛋白水平结肠癌肝转移患者生存情况分析

101例患者随访时间为4～25个月，中位随访时间为12个月，有74例（73.27%）患者达到随访终点。Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示，触珠蛋白≤1.37 g/L组中位生存期（19个月）显著长于触珠蛋白＞1.37 g/L组（10个月，P＜0.001）；铁蛋白≤217.1 μg/L组中位生存期（21个月）显著长于铁蛋白＞217.1 μg/L组（10个月，P＜0.001）。见图2。

图2 不同触珠蛋白和铁蛋白水平结肠癌肝转移患者Kaplan-Meier曲线

2.4 结肠癌肝转移患者预后影响因素分析

单因素Cox回归分析结果显示，ECOG评分、CRP、CEA、Alb、ALT、AST、触珠蛋白和铁蛋白是结肠癌肝转移患者总生存率的影响因素（P＜0.05）。多因素Cox回归分析结果显示，ECOG评分、CRP、Alb、触珠蛋白和铁蛋白是结肠癌肝转移患者死亡的独立危险因素[风险比（hazard ratio，HR）分别为1.99、2.12、1.38、1.76、1.70，95%CI分别为1.38～10.64、1.20～3.72、1.08～2.03、1.14～3.29、1.07～2.94]。见表4。

表4 结肠癌肝转移患者预后影响因素分析

3 讨论

肝脏是结肠癌远隔转移最常累及的器官，具有对治疗反应差、预后不良等特点。有研究发现，应用FOLFOX化疗方案的结肠癌肝转移患者中位生存期仅为约20个月[8]。因此，寻找能早期反映结肠癌肝转移风险的指标有重要价值。

虽然铁贮存和运输是铁蛋白主要的生理学功能，但在发生炎症、感染、应激和多种恶性肿瘤时铁蛋白也会显著升高，与恶性肿瘤的发生风险密切相关。FENG等[9]的研究结果显示，血清铁蛋白水平越低，结直肠癌的发生风险越高（P＜0.05）。本研究结果显示，铁蛋白升高是结肠癌肝转移患者预后不良的危险因素。但GIESSEN-JUNG等[10]的研究结果显示，血清铁蛋白与Ⅰ～Ⅲ期结肠癌患者预后无关。还有研究发现，血清铁蛋白水平与结肠癌肿瘤大小、部位和分期均无关[11]。不同研究之间结论的不同可能与纳入患者的临床特征不同有关。以上研究主要聚焦于未转移的结肠癌，而本研究着眼于已经发生肝转移的结肠癌患者。LEE等[12]的研究结果显示，血清铁蛋白是已发生转移的结肠癌患者预后的独立危险因素（P＜0.05），与本研究结论一致。

触珠蛋白是在感染刺激下肝脏分泌的一种急性时相反应蛋白，有多种恶性肿瘤[4-6]患者的血清触珠蛋白显著升高。SUN等[13-14]发现，发生肝转移的结肠癌患者癌组织中触珠蛋白的表达显著高于无肝转移结肠癌患者的癌组织，提示触珠蛋白在结肠癌肝转移中发挥了重要作用；他们还发现，结肠癌患者血清触珠蛋白水平显著高于健康对照者，且与患者的预后有关，与本研究结论一致。另外，术前Alb水平降低常提示结肠癌预后不良[15]。CRP作为炎症反应的指标亦被证实与结肠癌肝转移预后相关[16]。本研究Cox回归分析结果显示，ECOG评分、CRP、Alb、触珠蛋白和铁蛋白是结肠癌肝转移患者全因死亡的独立危险因素（HR值分别为1.99、2.12、1.38、1.76、1.70，95%CI分别为1.38～10.64、1.20～3.72、1.08～2.03、1.14～3.29、1.07～2.94）。

综上所述，血清铁蛋白、触珠蛋白水平与结肠癌肝转移患者预后密切相关，是患者全因死亡的独立危险因素。检测铁蛋白、触珠蛋白有助于评估结肠癌肝转移患者的预后。