甲硫氨酸腺苷转移酶2A在肿瘤发生中的作用及其抑制剂研发现状

王鹏飞 ，陈奕

（1. 国家新药重点实验室肿瘤药理组，中国科学院上海药物研究所，上海 201203；2. 中国科学院大学，北京 100049；3. 烟台新药创制山东省实验室，中科环渤海（烟台）药物高等研究院，山东 烟台 264000）

在人体中有3个甲硫氨酸腺苷转移酶（methionine adenosyltransferase，MAT）蛋白参与了S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）的合成，它们分 别 是MAT1A，MAT2A和MAT2B。MAT1A和MAT2A是催化亚基而MAT2B是调节亚基[1]，分布于机体不同位置，调控合成SAM，为DNA，RNA和蛋白质的甲基化修饰提供甲基，影响它们的表达和作用，最终发挥不同生物学功能。MAT1A主要位于肝细胞和胆管上皮细胞，形成MATⅠ（MAT1A二聚体）和MATⅢ（MAT1A四聚体）[1]。MAT2A则主要位于肝外细胞，与MAT2B形成MATⅡ[2]。MAT1A是肝脏中的主要MAT亚型并在正常肝组织中负责合成SAM，是肝脏正常生命活动维持所必需。但在肝癌中该亚型表达下调，MAT2A则表达上调，因此MAT1A/MAT2A的表达比例被视为肝癌发生的生物标志物[3]。此外，在其他多种肿瘤中也发现MAT2A发挥着重要作用[4]，由此认为在肿瘤组织中，更依赖于MAT2A主导的SAM合成，而不是MAT1A，故MAT2A在抗肿瘤研究中受到更多关注。

MAT2A的主要功能是催化甲硫氨酸和腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）生成SAM[5]。虽然SAM可选择性地促进肝癌和结直肠癌细胞的凋亡而不影响正常肝细胞和肠上皮细胞的凋亡[6]，但其可以作为甲基供体，影响下游底物的甲基化水平，改变基因表达从而促进癌症发展。比如，在哺乳动物雷帕霉素靶蛋白1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）驱动的癌症中，mTORC1可以升高SAM的水平，为RNA甲基转移酶提供底物，从而促进mRNA甲基化和癌细胞增殖[7]。在提供甲基之后，SAM转变为S-腺苷同型半胱氨酸（S-adenosyl homocysteine，SAH），进 而 被SAH水解酶切割成同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）和腺苷（见图1）[8]。Hcy被甲硫氨酸合成酶和甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶重新甲基化为甲硫氨酸[9-10]，或通过转硫通路转化为半胱氨酸（见图1）[11]。在外源半胱氨酸缺乏的条件下，转硫通路维持细胞内半胱氨酸的水平，从而防止癌细胞受到过氧化物的损伤[12]。另外，SAM在多胺合成中转化为5-甲基硫代腺苷（5-methylthioadenosine，MTA）并通过甲硫氨酸补救途径生成甲硫氨酸。在该过程中SAM提供丙氨基参与合成亚精胺和精胺，这两物质也被证实能促进癌细胞生长，被认为是癌症的标志物和潜在治疗靶点[13]。越来越多的证据表明MAT2A通过影响SAM的生成，从而促进肿瘤发生发展，由此该蛋白在抗肿瘤研究，尤其是相应抑制剂的研发中备受关注。本综述对MAT2A在肿瘤发生发展中所扮演的角色及其相应抑制剂研发和应用的现状予以介绍，以期该类抑制剂的开发能为癌症干预治疗提供新的选择。

图1 甲硫氨酸腺苷转移酶2A和S-腺苷甲硫氨酸代谢相关的通路Figure 1 The pathways related to methionine adenosyltransferase 2A and S-adenosylmethionine metabolism

1 甲硫氨酸腺苷转移酶2A与S-腺苷甲硫氨酸 的相互调控作用

如前所述，MAT2A最根本的生物学功能是产生SAM。研究者通过MAT2A与ATP类似物腺苷5'-（β，γ-酰亚胺）三磷酸[adenosine 5'-(β，γ-imido) triphosphate，AMP-PNP]和甲硫氨酸一起共结晶[14-15]。AMP-PNP作为ATP的类似物，可以水解为腺苷和亚氨基三磷酸（imido-triphosphate，PPNP）。但PPNP无法进一步水解（见图2A）。在AMP-PNP参与的反应中，SAM与MAT2A解离速度比ATP参与时慢3个数量级，这有利于获得与SAM结合的MAT2A晶体[16]。甲硫氨酸首先与MAT2A结合，它的氮原子与MAT2A的天冬氨酸和谷氨酸相互作用。然后AMP-PNP与MAT2A结合，由1个钾离子和2个镁离子固定位置（见图2B）。甲硫氨酸富含电子的硫原子发生亲核反应，使AMP-PNP分裂成腺苷和PPNP，然后产生SAM（见图2C）。反应完成后SAM离开MAT2A[14]。在生理条件下，ATP裂解成腺苷和三磷酸。三磷酸再被MAT2A水解，其β，γ-三磷酸盐键发生断裂，生成磷酸和焦磷酸[17-18]，且水解后，磷酸盐和焦磷酸盐则离开MAT2A的活性部位[14]。

图2 S-腺苷甲硫氨酸合成的过程Figure 2 The process of S-adenosylmethionine biosynthesis

MAT2A在合成SAM的同时也受到SAM的调控。高浓度的SAM会抑制MAT2A利用甲硫氨酸和ATP[18]。另外，SAM的浓度与MAT2A mRNA转录后修饰和MAT2A的表达相关。MAT2A基因编码2种RNA亚型：其一是位于细胞质的MAT2A mRNA，其二是滞留于细胞核的内含子保留的MAT2A mRNA[19-20]。在缺乏甲硫氨酸或SAM的情况下，位于细胞质的MAT2A mRNA的含量会升高，内含子保留的MAT2A mRNA含量则降低[21]。深入研究发现在SAM不足的情况下，甲基转移酶样蛋白16（methyltransferase-like protein 16，METTL16）可以剪接内含子保留的MAT2A mRNA，去除内含子[21]。进一步研究发现剪切因子

Im25（cleavage factor Im25，CFIm25）是METTL16的下游，可与CFIm68和CFIm59形成复合物，切割内含子保留的MAT2A mRNA[22]。另外，在SAM充足的情况下，METTL16可以甲基化位于细胞质的MAT2A mRNA，促进其降解；但在SAM不足的情况下，位于细胞质的MAT2A mRNA的稳定性因为没有被甲基化而提高[23]。所以SAM不足促进了内含子保留的MAT2A mRNA的剪接和位于细胞质的MAT2A mRNA的稳定性，进而促进了MAT2A蛋白的表达。此外，当SAM浓度高时，MAT2B会抑制MAT2A的活性；但在SAM缺乏的条件下，MAT2B会促进MAT2A的活性[24]。所以当MAT2A被抑制而使SAM浓度下降时，MAT2A蛋白的水平又会被代偿性地升高[24-25]，从而刺激SAM合成维持相应平衡。

2 甲硫氨酸腺苷转移酶2A在癌症发生发展中 的作用

有证据表明MAT2A可以驱动多种癌症发生发展，包括肝细胞癌、结直肠癌、胃癌和胶质瘤等[4]。MAT2A所催化的甲硫氨酸到SAM的转化过程是细胞代谢中的一个重要环节，因此MAT2A与一些代谢途径，如叶酸循环、多胺合成和转硫途径有密切联系（见图1），MAT2A也通过这些途径参与影响癌症发生发展的进程。另外，MAT2A还可以作为转录辅助因子调控基因表达，参与肿瘤进展。例如，MAT2A通过与组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶SET结构域分叉蛋白结合，并催化环氧化酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）基因座上的组蛋白H3上的第9个赖氨酸三甲基化来抑制COX-2的表达[26]。还有研究表明MAT2A的促癌作用与非编码RNA相关[27-28]。因此，深入了解MAT2A介导肿瘤代谢、作为转录辅助因子和参与非编码RNA网络调控的相关分子机制对于理解MAT2A的致癌作用非常必要。

2.1 甲硫氨酸腺苷转移酶2A介导肿瘤代谢

甲硫氨酸是一种必需氨基酸，在肿瘤代谢中发挥着关键作用，为蛋白质和SAM合成所必需。肿瘤起始细胞或肿瘤干细胞被认为是肿瘤发生所必需，也是肿瘤耐药和复发的关键细胞群，所以也被认为是癌症治疗中必须关注的细胞群[29]。代谢组学显示，相比于其他肺部肿瘤细胞，肺癌干细胞展现出更依赖于甲硫氨酸和SAM的特点。甲硫氨酸饥饿或MAT2A敲减能显著抑制肺癌干细胞在体内增殖和甲基化修饰，补充SAM可以逆转这一现象[30]。而在甲硫氨酸缺乏的情况下，补充SAM会促进肿瘤干细胞增殖[30-31]，提示MAT2A介导SAM的合成在肺癌干细胞增殖中发挥重要作用。另外，有研究证实组蛋白H3第27位赖氨酸突变为甲硫氨酸能促进弥漫性中线胶质瘤（diffuse midline glioma，DMG）的进展，而且DMG细胞的生长非常依赖甲硫氨酸和SAM[32]。组蛋白H3第27位赖氨酸突变为甲硫氨酸通过刺激腺苷甲硫氨酸脱羧酶1的表达而下调MAT2A水平，但这些剩余的MAT2A对维持DMG的生存必不可少。因此，甲硫氨酸缺乏、MAT2A敲减或用抑制剂抑制MAT2A都可以抑制DMG的发展[32]。综上所述，MAT2A可能是依赖甲硫氨酸的相关癌症的有效治疗靶点。

MAT2A的功能与叶酸循环、多胺合成和转硫通路密切相关（见图1）。在肝细胞癌中，叶酸通过提高MAT2A的含量促进癌症进展，敲除MAT2A则可抑制肝癌细胞的体内生长[33-34]。限制叶酸能上调MAT2A第81位赖氨酸的乙酰化，导致MAT2A被泛素蛋白连接酶E3成员N-recognin 4识别并通过蛋白酶体系统降解[34]。在叶酸充足的条件下，去泛素化蛋白含缬酪肽蛋白P97/P47复合物相互作用蛋白135表达升高，与MAT2A结合并抑制MAT2A被泛素化降解[33]，从而促进细胞增殖。腐胺是多胺的一种，也能通过上调MAT2A促进肝癌和结直肠癌细胞的增殖[35]。虽然没有直接证据表明MAT2A可以调节转硫通路，但是MAT2A抑制剂AGI-24512会降低Hcy的水平[25]，而Hcy是转硫通路的起点，提示MAT2A可能可以调节转硫通路。MAT2A在肿瘤代谢中的这些关键作用强烈提示了其作为肿瘤治疗靶点的可能。

2.2 甲硫氨酸腺苷转移酶2A作为转录辅助因子

MAT2A可以作为转录辅助因子直接参与调控其他蛋白的表达。在结直肠癌中，MAT2A被小分子泛素相关修饰物蛋白1（small ubiquitin-related modifier protein 1，SUMO1）SUMO化修饰后与抗凋亡蛋白Bcl-2的启动子结合从而促进Bcl-2的表达，同时MAT2A还能直接结合Bcl-2蛋白提高该蛋白的稳定性[36]。过表达的Bcl-2则导致细胞对5-氟尿嘧啶耐药[36]。从MAT1A到MAT2A的转换对于肝细胞癌的发生发展至关重要[3]。在肝细胞癌中，MAT1A下调导致骨桥蛋白（osteopontin，OPN）启动子甲基化水平降低，进而促进OPN的表达。MAT2A通过结合整合素β3（integrin β3，ITGB3）的启动子促进ITGB3的表达[37]。ITGB3和OPN可通过激活细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2），促进癌症转移[37]。在胃癌中，MAT2A通过提供SAM，促进长链酰基辅酶A合成酶3（acyl-CoA synthetase long chain family member 3，ACSL3）启动子上组蛋白H3第4位赖氨酸三甲基化，从而促进ACSL3的表达，使胃癌细胞对铁死亡诱导剂耐药[38]。此外，MAT2A也可以影响肿瘤微环境。肿瘤微环境中M1型巨噬细胞可以选择性地杀伤肿瘤细胞而M2型巨噬细胞可以促进癌症增殖和转移[39]。在胃癌组织中，MAT2A通过提高受体相互作用蛋白1（receptor-interacting protein 1，RIP1）启动子上组蛋白H3上的第4个赖氨酸三甲基化的水平促进RIP1的表达，进而促进巨噬细胞极化为M2型巨噬细胞，从而使肿瘤微环境有利于肿瘤生长[40]。因此，靶向MAT2A不仅可以直接作用于肿瘤细胞，还可通过调节肿瘤微环境而影响肿瘤的发展。

2.3 甲硫氨酸腺苷转移酶2A受非编码RNA调节

非编码RNA通常是指无法翻译的RNA，主要分为管家型非编码RNA和调节型非编码RNA。管家型非编码RNA包括转运RNA和核糖体RNA，存在于所有细胞中，且具备重要生物学功能如参与蛋白质的翻译[41]。调节型非编码RNA包括小RNA（microRNA，miRNA）、长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）和环状RNA（circular RNA，circRNA），它们通过与DNA，RNA和蛋白结合，调节蛋白的表达和功能[41]。有研究结果证实多种非编码RNA可影响MAT2A的表达。例如在肺癌中，miR-203可抑制MAT2A的表达[27]。在人乳头瘤病毒16阳性的宫颈癌中，lncRNA 肺腺癌转移相关转录子1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MATLAT1）通过结合miR-485-5促进MAT2A的表达，进而可以促进宫颈癌细胞增殖[42]。在肝细胞癌中，lncRNA核仁小RNA宿主基因6（small nucleolar RNA host gene 6，SNHG6）阻断miR-1297介导的MAT2A mRNA的降解，从而导致MAT2A过表达[43]。circRNA是一类具有环状结构的RNA，与癌症密切相关[44]，同时也参与了MAT2A在癌症中的过表达机制。circ_0000337，circ_0007364和circ_00446516发 挥miRNA海绵的作用，从而促进MAT2A的表达，最终促进癌症进展[28,45-46]。所以MAT2A是非编码RNA调控癌症的一个重要节点。

3 甲硫氨酸腺苷转移酶2A抑制剂研发进展

早在上世纪，研究者已开启MAT2A抑制剂的研发，但迄今被报道具有MAT2A抑制活性的化合物并不多，目前仅有2个化合物进入临床研究，还有10个化合物处于临床前研究，暂未有相应抑制剂成功上市。早期MAT2A抑制剂主要为甲硫氨酸类似物，代表是环亮氨酸（见表1），其通过竞争甲硫氨酸结合位点从而抑制MAT2A[47]。随后，（E）-二苯乙烯（见表1中红色标记）类似物，如FIDAS-3和FIDAS-5被发现具有MAT2A抑制活性，能抑制结直肠癌细胞生长[48-49]。2014年又发现FIDAS-3类似物（见表1），其抑制结肠癌细胞增殖的半数最大抑制浓度（half maximal inhibitory concentration，IC50）低于FIDAS-3。该化合物易形成水溶性的盐酸盐，不易产生心脏毒性[50]。但是二苯乙烯的碳碳双键容易发生氧化还原反应，可能会产生脱靶效应[50]。

2017年，首个MAT2A变构抑制剂PF-9366被报道（见表1）。该化合物可以抑制人肝癌Huh-7细胞系中SAM的生成和细胞增殖。PF-9366不与神经转运体、磷酸二酯酶和离子通道结合，表现出较高的特异性[24]。但是PF-9366会增加MAT2A mRNA和蛋白质的表达，影响其抗肿瘤效果[24]。

AGI-24512是2018年被发现的又一个MAT2A选择性抑制剂，体外分子水平检测该化合物对MAT2A的抑制活性较好，IC50在纳摩尔水平（见表1）。

该化合物可选择性地抑制甲硫腺苷磷酸化酶（methlthioadenosine phosphorylase，MTAP）缺失的HCT116细胞系生长而对亲本HCT116细胞系影响很弱[51]。AGI-24512也会升高MAT2A蛋白的水平，但似乎并未影响其抗癌活性[51]，但该化合物较高的血浆蛋白结合率和细胞外排率阻碍其应用[51]，这也推动了AG-270（也被称为S-095033）的发现（见表1）。AG-270是目前研究进展较快的MAT2A抑制剂，在临床前该化合物能显著抑制MTAP缺失的HCT116细胞内SAM的生成和细胞的体内外生长，并具有良好的口服生物利用度、耐受性和选择性[51]。AG-270正开展Ⅰ期临床研究，在MTAP缺失的淋巴瘤或实体瘤患者中评价其药动学性质、安全性、最大耐受剂量和初步疗效（临床试验编号：NCT03435250），同时也作为二线或三线药物联合紫杉醇类药物针对晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者开展Ⅰ/Ⅱ期临床研究，进行耐受性、安全性、药动学和早期的抗肿瘤效果评价（临床试验编号：NCT05312372）。AGI-41998和AGI-43192是 另2个被开发的活性较好的MAT2A抑制剂（见表1）。其中AGI-41998最大的特点在于能透过血脑屏障，但由于其会激活细胞色素P450酶的活性，存在与其他药物相互作用的风险。AGI-43192具有很好的抗肿瘤活性，而且避免了对细胞色素P450的激活作用，但无法有效地穿透血脑屏障[52]。另一个目前进展良好的MAT2A抑制剂是IDE-397（结构未公开），由Ideaya Biosciences报道于2021年。已披露的临床前研究结果显示该化合物在MTAP缺失的非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、头颈癌、食管癌和胃癌中均具有良好的抗肿瘤作用[53]，目前正开展临床研究，用于治疗对标准疗法没有反应或没有可用的辅助疗法的晚期或转移性MTAP缺失的实体瘤患者（临床试验编号：NCT04794699）。此外，有研究团队通过合并三嗪酮和喹唑啉的结构，开发了具有MAT2A抑制活性的喹啉酮类似物28和喹啉酮类似物31（见表1）[54]。喹啉酮类似物28表现出高溶解度、高渗透性、口服生物利用度大、药动学特性好及没有潜在的药物间相互作用等特点。然而，经喹啉酮类似物28治疗的小鼠出现体质量下降[54]，提示其治疗窗口较小，有待进一步研究。

表1 甲硫氨酸腺苷转移酶2A抑制剂Table 1 Methionine adenosyltransferase 2A inhibitors

4 甲硫氨酸腺苷转移酶2A抑制剂潜在应用前 景及潜在的药物联用策略

早在1970年就发现了具有MAT2A抑制活性的化合物[47]，但该类抑制剂由于敏感人群不清、疗效欠佳、靶向性差，所以一直进展缓慢[4]。直到研究发现MTAP缺失的肿瘤细胞对MAT2A、蛋白精氨酸甲基转移酶5（protein arginine methyltransferase 5，PRMT5）和RIO激酶1（RIO kinase 1，RIOK1）敏感，以及MAT2A和PRMT5在MTAP缺失的肿瘤中具有合成致死的作用等[55]，MAT2A抑制剂的研发才获得了突破。这也提示人们在聚焦该类抑制剂研发的同时，更应关注该类抑制剂合理用药方案的寻找。

4.1 甲硫氨酸腺苷转移酶2A抑制剂和甲硫腺苷磷酸化酶缺失结合：基于蛋白精氨酸甲基转移酶5抑制

MTAP基因位于第9号染色体短臂21染色区，与抑癌基因细胞周期依赖性激酶抑制因子2A（cyclin-dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）基因相邻100 000 bp[56]。CDKN2A基因编码CDKN2A和P14，前者抑制细胞周期依赖性激酶4和6，后者则激活P53[57-58]，均是抑制癌症的重要蛋白，所以CDKN2A基因经常在癌症中发生缺失。在80% ～ 90%的CDKN2A缺失的肿瘤中，MTAP基因也会缺失[59]。MTAP的功能是分解MTA从而促进甲硫氨酸和腺苷的再生（见图1），其缺失导致MTA堆积。MTA的结构与SAM类似，会特异性地损伤PRMT5的活性而不影响其他甲基转移酶[60]。PRMT5的主要功能是催化精氨酸对称二甲基化，从而调节蛋白的功能，如PRMT5催化蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/AKT）1中第391位精氨酸对称二甲基化，进而使AKT1磷酸化[61]。MTAP缺失损伤了PRMT5的功能，进而导致精氨酸对称二甲基化水平降低[62]。在表达MTAP的癌细胞中，PRMT5单基因敲除虽具有致死性，但敲减PRMT5不会对细胞增殖产生影响，剩余的PRMT5仍能发挥作用，维持细胞正常生存[60]。但在MTAP缺失的癌细胞中，剩余的PRMT5的活性被升高的MTA所抑制，无法正常发挥功能，所以敲减PRMT5可抑制MTAP缺失的细胞增殖[60]。同时MAT2A产生的SAM是PRMT5发挥活性所必需，所以抑制MAT2A也会阻抑PRMT5部分活性，在MTAP缺失的细胞中，MAT2A抑制剂抑制细胞增殖的效果类似于敲减PRMT5[25,55]（见图3）。

除了催化精氨酸对称二甲基化修饰外，PRMT5的功能还包括调节mRNA剪接、调控细胞周期和参与DNA损伤反应[63]。这些都可以在MTAP缺失的HCT116细胞中被MAT2A抑制剂AGI-24512所抑制[25]。在MTAP缺失的HCT116细胞中，MAT2A抑制剂AGI-24512通过阻断PRMT5调控的mRNA剪接，降低范科尼贫血互补组A（Fanconi anemia complementation group A，FANCA）和FANCL mRNA的表达，最终改善癌细胞对多西他赛的敏感性[25]。基于此，临床也正在开展MAT2A抑制剂和紫杉烷类药物在MTAP缺失的癌症中联用的临床试验（临床试验编号：NCT03435250，NCT05312372和NCT04794699）。

4.2 甲硫氨酸腺苷转移酶2A抑制剂和甲硫腺苷磷酸化酶缺失结合：基于其他特征

MTAP缺失直接导致MTA的堆积和腺苷的缺失。为了补偿缺失的腺苷，MTAP缺失的肿瘤细胞只能依赖于从头嘌呤合成途径[64]。嘌呤饥饿或嘌呤从头合成抑制剂L-丙氨酸可以抑制MTAP缺失的神经髓母细胞瘤的干性[65-66]（见图3）。另外，嘌呤从头合成异常激活会导致糖酵解水平升高，从而使MTAP缺失的细胞对糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖更敏感[67]（见图3）。此外，一碳单位的代谢产物10-甲酰基-四氢叶酸也是嘌呤合成的原料之一[68]（见图3）。在MTAP缺失的泌尿上皮癌细胞中，叶酸代谢抑制剂培美曲塞可以诱发DNA损伤[69]。这些结果提示MAT2A抑制剂和嘌呤合成抑制剂、糖酵解抑制剂或叶酸代谢抑制剂的联合应用可能会有助于提高肿瘤治疗效果。例如MAT2A口服抑制剂IDE-397联合静脉注射培美曲塞正开展临床试验（临床试验编号：NCT04794699）。MTAP缺失还会使细胞产生其他变化。如MTAP缺失阻断了甲硫氨酸补救途径，导致细胞缺乏甲硫氨酸，所以MTAP缺失的肿瘤细胞对重组甲硫氨酸酶更敏感[70]（见图3）。研究发现蛋白激酶的甲基化和磷酸化之间存在相互联系[61]。例如MTAP在调控精氨酸对称二甲基化的同时也可以抑制肾细胞癌中蛋白酪氨酸磷酸化，因此MTAP缺失会激活胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R），促进肿瘤细胞的转移和侵袭，但同时也使癌细胞对IGF1R抑制剂更敏感[62]（见图3）。MTAP缺失还影响免疫检查点抑制剂抗程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1在非小细胞肺癌中的治疗效果[56,71]。此外，MTAP缺失所导致的MTA堆积会促进巨噬细胞M2型极化，进一步恶化肿瘤的免疫微环境[72]（见图3）。在肝细胞癌组织中，高水平的SAM和MTA会导致T细胞功能紊乱和耗竭，敲减MAT2A能恢复T细胞的功能[73]。由此MAT2A抑制剂具有逆转MTAP缺失所造成的免疫抑制微环境，且与免疫检查点抑制剂有协同抑制肿瘤生长的可能，但仍有待进一步临床研究证实。

图3 甲硫腺苷磷酸化酶缺失所带来的治疗靶点Figure 3 The therapeutic targets caused by methylthioadenosine phosphorylase loss

4.3 甲硫氨酸腺苷转移酶2A抑制剂与传统化疗药物联合应用

除了嘌呤合成抑制剂外，MAT2A抑制剂还与胞苷衍生物联合应用于MTAP缺失或未缺失的癌症治疗。临床前研究表明环亮氨酸、重组甲硫氨酸酶和地西他滨在未分化的软组织肉瘤中具有协同作用[74]。也有临床试验研究IDE-397和胞苷衍生物吉西他滨联用对MTAP缺失肿瘤的疗效（临床试验编号：NCT04794699）。实验模型也证实PF-9366和阿糖胞苷可以发挥协同作用，促进白血病细胞的凋亡[75]。此外，甲氨蝶呤会降低肝癌细胞中MAT2A的表达[33,76]，存在与MAT2A抑制剂合用的可能。此外，MAT2A抑制剂FIDAS-5与顺铂可协同抑制胃癌，而且不会产生严重的不良反应[38]。在对顺铂耐药的肺癌患者中抑制MAT2A可以恢复顺铂的疗效[77]。综上所述，MAT2A抑制剂与化疗药物的联用主要集中在抗代谢药物上，特别是嘌呤和嘧啶类药物，同时其他研究方向也在探索之中，但绝大多数的研究尚局限在临床前阶段。

4.4 其他用药策略

MAT2A的用药策略还可以与饮食相结合。甲硫氨酸饥饿导致乳腺癌干细胞和黑色素瘤对MAT2A抑制剂更敏感[31,40]；另外，叶酸限制会使MAT2A蛋白稳定性降低[33]。综上可以考虑在给予MAT2A抑制剂治疗的时候限制甲硫氨酸和叶酸饮食摄入。

此外，寻找合适的癌症类型也可以减少MAT2A抑制剂给药量。组蛋白H3第27位赖氨酸突变为甲硫氨酸的DMG对MAT2A抑制剂更敏感，其IC50甚至要低于MTAP缺失的胶质瘤[32]。在mTORC1激活的癌细胞中，mTORC1通过促进MAT2A的表达，来维持SAM的丰度，所以mTORC1激活的癌细胞对MAT2A抑制剂更敏感[7]。

5 讨论

MAT2A通过影响SAM的合成，参与细胞代谢，还能作为转录辅助因子以及参与非编码RNA调控，最终影响肿瘤细胞的多种生物学功能，促进肿瘤的发生发展。MAT2A可以通过改变内皮细胞的表观遗传状态促进血管生成[78]。此外，MAT2A还通过促进巨噬细胞M2型极化，恶化肿瘤微环境[40,73]，但目前这方面依然缺乏深入研究。

基于MAT2A在肿瘤中的重要地位，MAT2A抑制剂的研发成为关注的热点，特别是发现MTAP缺失的肿瘤对MAT2A抑制剂尤为敏感后，更是迅速推动其发展，目前已有2个抑制剂（AG-270/S-095033和IDE-397）进入临床试验阶段。不过，MAT2A抑制剂的研发仍面临多方挑战。其一，发现更为合理和有效的联合用药方案，提高该类抑制剂的临床治疗效果显得极为迫切。其二，目前已发现AG-270多次给药后会引发肿瘤细胞中MAT2A第276位丙氨酸突变为缬氨酸，从而引发AG-270获得性耐药[25]。因此需研发变构抑制剂或针对该突变位点的相应抑制剂来克服这种耐药性。其三，虽然MAT2A具有促进癌症的功能，但其可以抑制其他疾病的进展，比如MAT2A可以减少蛛网膜下腔出血对脑部的损伤[79]。敲除MAT2A或表达功能缺失的MAT2A突变体抑制MAT2A的活性，会刺激胸主动脉瘤的形成[80]。另外，MAT2A抑制剂环亮氨酸会显著降低囊胚的发育潜能[81]。这些均是该类抑制剂临床应用的潜在隐患。当前研究发现喹诺酮类化合物SCR0915与MAT2A直接结合后，与前述的抑制剂不同，在SAM不足时其能增强MAT2A的活性，在SAM充足时则抑制MAT2A的活性，将SAM的水平维持在一个稳定的状态[82]，发挥了一种调节剂的功能。在SCR0915的基础上研发MAT2A调节剂，可能是该类抑制剂的一个新的研究方向。

综上，MAT2A是癌症治疗中一个潜在重要靶点，探索发掘MAT2A调节肿瘤发生发展的分子机制，寻找相应敏感人群及更为高效的用药方案，将为MAT2A抑制剂的研发应用提供理论基础，有望使更多肿瘤患者获益。