住院期间急性脑梗死合并孤立性远端深静脉血栓的转归及影响因素

陈志强，林春明，黄新，吴权辉，庄佩佩，郭进明，李孝虎，王耿

目前我国静脉血栓栓塞症防治仍处于发病率上升且管理不足的阶段，严重威胁患者的健康及生活质量［1，2］。据研究显示，脑卒中患者合并深静脉血栓形成的发生率高达10%～75%，肺栓塞导致的死亡占脑卒中死亡的13%～25%［3］。对于脑梗死合并肺栓塞或近端深静脉血栓（proximal deep venous thrombosis，PDVT），指南［4］建议抗凝药物治疗，但是对于孤立性远端深静脉血栓（isolated distal deep venous thrombosis，IDDVT）的防治方案存在较大争议。目前对于脑梗死合并IDDVT的研究主要集中在其发病特点及危险因素［3，5，6］，缺少对住院期间的转归及影响因素的分析。

孤立性远端深静脉血栓是下肢深静脉血栓的一个亚型，包括胫前静脉、胫后静脉、腓静脉以及肌间静脉丛血栓，发病占DVT的20%～50%［7］。IDDVT有进展为近端深静脉血栓的风险，严重时可直接导致肺栓塞［8］，但也有专家认为其风险较低且无需治疗，目前国内外关于IDDVT是否需要抗凝药物治疗及抗凝的剂量、时限等问题仍存在争议［9，10］。而脑梗死后的抗凝治疗具有特殊性，原因如下：①脑梗死出血转化发生率约为8.5%～30%［4］，抗凝治疗可能进一步增加出血风险；②抗血小板与抗凝药物联合使用增加出血风险［11］。因此，抗凝治疗急性脑梗死合并IDDVT的必要性需要更加严谨的评价。作者对近3年收治的141例急性脑梗死合并急性IDDVT患者的临床资料进行回顾性分析，分析住院期间急性脑梗死合并IDDVT转归为肺栓塞的风险及风险因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2019年1月至2021年12月在我院141例中山市中医院康复科住院的急性脑梗死合并IDDVT患者。纳入标准与排除标准纳入标准满足以下条件：①脑梗死诊断符合《中国各类主要脑血管病诊断要点2019》相关标准［12］，并经头颅磁共振明确脑梗死诊断；②下肢深静脉彩超结果明确诊断IDDVT；排除标准，凡存在以下情况者均不在本研究观察范围之内：①住院期间合并急性心肌梗塞、多发创伤、下肢骨折；②住院期间行外科手术治疗；③初次彩超诊断IDDVT伴有PDVT；④确诊IDDVT后住院期间无下肢深静脉彩超复查。（见图1）

图1 纳入病例流程

1.2 方法

回顾性分析所有患者的资料，包括年龄、性别、合并症（高血压、高脂血症、糖尿病、房颤）、实验室指标（住院期间最高白细胞、住院期间最高D-二聚体、同型半胱氨酸）、美国国立卫生研究卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、住院天数、是否使用抗凝药物、双侧下肢深静脉彩超确认IDDVT累及肢体数（单侧下肢、双侧下肢）、累及血管数（胫前静脉、胫后静脉、腓静脉以及肌间静脉）、是否行肺动脉造影明确诊断肺栓塞。卒中程度根据NIHSS卒中得分分为轻-中度（0～15分），重度（＞15分）。终点事件定义为：IDDVT转归为肺栓塞。

1.3 统计学处理

采用SPSS 19.0统计软件进行分析，计数资料以率（%）表示，计数资料的比较用χ2检验，计量资料的比较用t检验，所有的统计检验均采用双侧检验。以是否发生终点事件为因变量，将单因素分析中P＜0.05的变量纳入多因素logistic回归分析方程中，确定IDDVT发生终点事件的独立影响因素，计算OR值和95%CI。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

本研究共纳入急性脑梗死合并IDDVT患者141例，其中男性71例，女性70例，年龄72.7±10.1岁，高血压病123例，糖尿病64例，高脂血症62例，房颤31例。住院天数21.9±10.1 d。共使用抗凝药物89例，其中11例没有使用抗血小板药物（氯吡格雷、阿司匹林）。发现IDDVT前，33例使用双联抗血小板，在启动抗凝后仅有1例维持双联抗血小板，18例减少到单药抗血小板，14例停用抗血小板药物。发现IDDVT前，45例使用单药抗血小板，在启动抗凝后19例继续维持单药抗血小板，26例停用抗血小板药物。IDDVT在单侧 下 肢100例，双侧下肢41例。IDDVT累及1条远端静脉121例，累及2条16例，累及3条3例，累及4条1例。双侧下肢肌力4～5级共46例，其中IDDVT在双侧下肢5例、左下肢10例，右下肢18例。双侧下肢肌力0～3级共17例，其中IDDVT在双侧下肢5例、左下肢4例、右下肢8例。右下肢肌力0～3级共44例，其中IDDVT在双侧下肢8例、左下肢11例，右下肢25例。左下肢肌力0～3级共34例，其中IDDVT在双侧下肢8例、左下肢10例，右下肢16例。共13例（9.2%）发生肺栓塞，其中2例（1.4%）转归为PDVT且合并肺栓塞，11例转归为肺栓塞但未合并PDVT。见表1。

表1 临床特征情况

2.2 急性脑梗死合并IDDVT转归为肺栓塞的Logistic回归分析

将单因素分析中P＜0.05的变量：住院天数、D-二聚体升高、血栓累及双侧下肢，纳入多因素logistic回归模型进行多因素分析，以上述单因素为自变量，IDDVT转归为肺栓塞为因变量进行分析，结果显示住院天数（OR=1.036，95%CI：1.034～1.164，P=0.002）、血栓累及双侧下肢（OR=6.163，95%CI：1.269～29.931，P=0.024）、D-二聚体升高（OR=1.122，95%CI：1.020～1.233，P=0.017）是急性脑梗死合并IDDVT转归为肺栓塞的独立危险因素（见表2）。

表2 急性脑梗死合并IDDVT转归为肺栓塞的Logistic回归分析

3 讨论

VTE是脑梗死的常见合并症，其发病率高于普通外科，与接受膝关节或髋关节成形术的患者相似［13］，其中最常见的VTE类型IDDVT的风险及治疗策略尚无定论。美国胸科医师协会（ACCP）第十版指南对于IDDVT给出以下治疗建议，但推荐级别较低［9］：①若有严重症状或血栓进展危险因素，建议抗凝治疗，抗凝方案等同PDVT；②若无症状或无血栓进展危险因素，建议动态彩超监测若血栓不进展则无需抗凝治疗。脑卒中是血栓进展危险因素之一，依据ACCP10需常规对脑梗死合并IDDVT患者抗凝治疗，但荟萃分析显示在急性脑梗死患者中使用低分子量肝素、普通肝素增加脑内及颅外出血的风险［3］。

脑梗死的抗凝治疗易增加出血风险，因此应用抗凝治疗急性脑梗死合并IDDVT的必要性需要明确，但目前缺少足够的研究数据来确认急性脑梗死合并IDDVT转归为PDVT和肺栓塞的风险。王剑锋［14］等对64例全膝关节置换术合并IDDVT患者进行彩超监测3个月，2例向近端延伸，近端延伸率为3.1%。MacDonald等［15］对135例肌间静脉血栓患者进行3个月的彩超随访，血栓近端延伸率为3%。本研究平均随访时间21.9±10.1 d，2例IDDVT进展为PDVT（均给予抗凝），血栓近端延伸率为1.4%。总体而言，IDDVT近端延伸率较低，脑梗死相对其他专科疾病合并IDDVT未增加近端延伸率，但本研究随访时间为住院期间，更长期的脑梗死合并IDDVT的血栓近端延伸率尚未确认。

IDDVT可直接脱落导致肺栓塞，Gillett等［16］随访128例下肢肌间静脉血栓患者1个月，肺栓塞发生率7%。Marcus等［17］追踪57例下肢肌间静脉血栓患者，肺栓塞发生率9%。有文献报道未治疗的IDDVT患者肺栓塞发生率为1%～22%［9］。本研究IDDVT转归为肺栓塞13例，发生率为9.2%，仅有2例进展为PDVT后发生肺栓塞，其余11例直接导致肺栓塞。由于无症状肺栓塞以及脑梗死患者往往伴随意识异常、失语，临床常因缺少患者主诉肺栓塞相关症状而漏诊，笔者认为本研究真实肺栓塞发生率可能更高，有一项针对神经重症监护室合并DVT患者的前瞻性研究认为PE发生率高达24.4%［18］。根据病历资料回顾有1例患者因肺栓塞出现休克、呼吸心跳骤停需急诊静脉溶栓治疗，其他病例为低危型肺栓塞且为亚段肺栓塞。对于亚段肺栓塞的风险性及治疗方案尚存在争议，但大多数专家认为若合并血栓进展因素则应该进行抗凝治疗［19］。因此，脑梗死合并IDDVT转归为肺栓塞的发病率较高，可直接导致肺栓塞，且可能造成高危型肺栓塞。

本研究结果显示住院天数、D-二聚体升高、血栓累及双侧下肢是急性脑梗死合并IDDVT转归为肺栓塞的独立危险因素。有研究认为［18］神经重症患者中瘫痪、感染、脑梗死是导致肺栓塞的独立危险因素［18，20］，笔者认为脑梗死患者常伴有瘫痪、肺炎及脑梗死后凝血与纤溶系统发生变化，可能促进血栓的不稳定性，导致血栓脱落，而住院时间越长这种风险越趋增加；DVT或肺栓塞发生时D-二聚体升高，但在伴或不伴肺栓塞时升高程度不同，Kowalski等［21］发现D-二聚体＞859.5 ng/mL时发生肺栓塞风险显著增加，高玉海等［22］发现当D-二聚体＞7.23 mg/L时发生肺栓塞风险明显增加，本研究结果也显示D-二聚体升高是急性脑梗死合并IDDVT进展为肺栓塞的独立危险因素；本研究中血栓累及双侧下肢则肺栓塞发生风险增加约6倍，2015年一项针对215例肺栓塞发病危险因素的研究结果显示DVT发病部位在右下肢、双下肢较左下肢的风险分别增加2.1、1.5倍［20］。左下肢DVT肺栓塞发病率低考虑与两个因素有关［23］：①左髂总静脉容易受到左髂左动脉压迫；②左髂总静脉下腔静脉的夹角是钝角，相较左下肢，右下肢无动脉压迫与血流路线更直，从而导致血流速度更快，血栓易顺血流方向脱落致肺栓塞。

本研究具有一定局限性，未能提供详尽的抗栓情况。抗凝药物使用方面，本研究纳入病例的抗凝药物使用的种类、剂量、规格、频率、抗凝的启动时间缺少规范。部分病例早期使用低分子肝素类药物，后续转为利伐沙班或者达比加群酯、艾多沙班、华法林等，且用药启动时间、剂量、规格、使用频率参差不齐。部分病人早期使用不同类型口服抗凝药，后切换成低分子肝素类药物，笔者难以概括抗凝的强度。抗血小板药物使用方面，本研究共有78例抗凝药物联合抗血小板药物使用，启动抗凝药物后18例由双联抗血小板减少到单药抗血小板及40例停用抗血小板，在急性脑梗死期间停用抗血小板药物的合理性值得商榷。2021年经我院MDT讨论后，脑梗死合并IDDVT的抗栓方案依据《2016欧洲心脏病学会心房颤动管理》中房颤合并脑梗死的抗栓方案提供院内用药规范，但该用药方案需评估其获益及是否增加脑出血转化，仍需前瞻性研究进一步探讨。

综上所述，住院天数、D-二聚体升高、血栓累及双侧下肢是急性脑梗死合并IDDVT转归为肺栓塞的独立危险因素。而年龄、性别、合并症（高血压、高脂血症、糖尿病、房颤）、白细胞、同型半胱氨酸、NIHSS评分、是否使用抗凝药物、血栓累及血管数与发生肺栓塞无显著性关联。