肿瘤-脾硬化性血管瘤样结节性转化综合征病理及致病机制分析

蒋汉文，万欢，付丽娜，陈飞龙，陈锐忠，钟晓静

脾硬化性血管瘤样结节性转化（sclerosing angiomatoid nodular transformation，SANT）是一种罕见的脾脏病变，至今全球报道病例约230例［1］。随着报道的个案数增加，越来越多的病例显示SANT可能与其他部位的肿瘤相关，暗示两者存在从未被描述过的关联现象。Falk［2］行最大宗SANT文献分析显示97名患者中，有18名伴发肿瘤性病变（约18.56%），但未能阐明SANT与肿瘤之间的关系。由于SANT在影像学中难以明确，常导致恶性肿瘤患者被误诊为脾脏转移癌，从而使AJCC分期被定为第Ⅳ期，严重影响肿瘤患者的治疗方案。为此，我们回顾分析三家单位病理科近年来诊断为伴发肿瘤的SANT病例，通过临床资料、免疫学及病理学特征阐述肿瘤-脾SANT综合征的致病机制，提高对此病的认识，同时为临床防治提供理论依据。

1 材料和方法

1.1 材料

广州市番禺区妇幼保健院病理科、中山大学孙逸仙纪念医院病理科及广州华银医学检验中心有限公司病理科于2020年8月至2022年5月共诊断SANT病例8例，挑选并收集伴发肿瘤病史的SANT病例，共4例（表1）。

1.2 方法

手术标本均经4%中性福尔马林固定，常规脱水处理，石蜡包埋，切片厚度为3微米，经HE染色及免疫组织化学染色（采用EnVision两步法），对所有病例进行及补做CD8、CD31、CD34、CD68、S100、SMA、Desmin、IgG4、IgG、Ki67等检测，并补做EBER原位杂交。具体操作步骤均参考试剂盒说明书和全自动免疫组织化学标准化操作流程。免疫组织化学EnVision试剂盒购自罗氏诊断产品（上海）有限公司，CD8、CD31、CD34、CD68、S100、Actin、Desmin、Ki67抗体购自厦门通灵生物医药科技有限公司，IgG4、IgG等抗体购自福州迈新股份有限公司。

2 结果

2.1 临床资料

病例1：女性患者，42岁，因甲状腺癌术前检查发现孤立性脾脏肿物2月余入院。患者无任何症状和体征，临床考虑脾脏转移癌。腹部增强CT提示脾内见一大小为45 mm×42 mm×40 mm低密度占位性病变，其内可见一斑点状高密度影。增强扫描动脉期强化不明显（图1），门脉期结节内见少许条索样强化，延迟期结节大部分填充，考虑转移癌。既往史：2月前甲状腺双叶均诊断为乳头状微小癌。

图1 CT显示脾脏SANT增强扫描动脉期强化不明显，腹部增强CT图；图2 SANT在脾脏内呈类圆形的结节，切面内见残余的红髓样组织被不规则灰白色纤维组织分割，并出现中央纤维瘢痕。SANT边缘与脾脏红髓交界清晰，容易剥离，大体取材图；图3 SANT呈类圆形结节，容易与周围正常的脾组织分离，HE低倍放大图；图4大量成熟的硬化性胶原纤维在其内部形成分割性纤维间隔，HE中倍放大图；图5残余红髓组织被硬化性纤维胶原围绕成岛状，其内见扩张的脾窦，HE高倍放大图；图6 CD8只能显示窦样腔隙型血管，与正常的脾组织相比，残余红髓中的脾窦间距明显增大，EnVision法；图7 CD31能同时显示3种不同类型血管（窦样腔隙型血管、毛细血管网、小静脉内血管），EnVision法；图8 CD34只能显示残余红髓中的毛细血管网，EnVision法；图9 SANT残余红髓样组织中（红色三角形为扩张的脾窦），增厚的髓索内积累大量CD68阳性的巨噬细胞，并见延伸的伪足（右上角红框为正常红髓组织，巨核细胞在狭窄的髓索中排列成线状），EnVision法

病例2：男性患者，50岁，因左侧肾上腺肿物术前检查发现脾脏肿物2年余入院，当时肿物大小28 mm×25 mm×25 mm，无临床症状和体征。本次腹部MRI增强提示脾内见一大小为45 mm×34 mm×32 mm稍长T1、稍短T2信号结节影，体积较前增大。既往史：2年前左侧肾上腺嗜铬细胞瘤。

病例3：女性患者，59岁，因左侧乳腺癌术前检查发现孤立性脾脏肿物1年余入院。患者无任何症状和体征，临床考虑脾脏转移癌。腹部增强CT提示脾内见一直径为20 mm占位性病变，考虑转移癌。既往史：1年前左侧乳腺浸润性导管癌。

病例4：男性患者，56岁，因同时发现肝脏及脾脏占位性病变入院。临床考虑肝细胞癌伴脾脏转移癌。腹部影像学资料不详，肝脏肿物术后病理诊断为肝细胞腺瘤。

2.2 巨检

4例SANT的最大径2.0～5.6 cm不等，均呈圆形的结节状（图2），切面内见残余的红髓样组织被不规则灰白色纤维组织分割，并出现中央纤维瘢痕。结节边缘与脾脏红髓交界清晰，容易剥离。

2.3 镜检

低倍镜下SANT呈类圆形结节，边界清晰，局部与周围正常的脾组织分离（图3）。SANT内部见大量成熟的硬化性胶原纤维，形成分割性纤维间隔（图4）。残余红髓组织（图5）被硬化性纤维胶原围绕成岛状，其内散在巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞及含铁血黄素细胞。

2.4 免疫组化

①血管表达情况（图6～8）：结节内窦样腔隙型血管CD8、CD31阳性，CD34阴性。毛细血管网CD31、CD34阳性，CD8阴性，小静脉血管内皮CD31阳性，CD34、CD8阴性。②巨噬细胞情况：结节内残余红髓髓索内的巨噬细胞CD68阳性（图9）。③梭形细胞情况：Actin部分阳性，S100、Desmin阴性，Ki67约8%～10%。④浆细胞情况：散在于结节内，IgG4/IgG阳性的浆细胞均＜40%。

2.5 原位杂交

EBER结果均为阴性。

2.6 文献复习结果

检索万方数据库和PubMed医学数据库截止2022年6月共报道的SANT约230例，其中伴发肿瘤病史的共37例，约占总病例量16.09%。挑选并复习具有详细肿瘤病史的文献［3-22］20篇，共计22例个案报道（表1），男性患者10例，女性患者12例。在22例患者中伴发1种肿瘤共16例，伴发2种及以上肿瘤共6例。具有多病例研究的文献包括，Kim［18］回顾了5名患者随访中发现4名患者伴肿瘤生长，Koreishi［19］回顾的3名患者中发现2名患者伴恶性肿瘤生长。

表1 检索到文献中伴有肿瘤病史的SANT病例

3 讨论

由于脾脏常见血管源性肿瘤，而且SANT在形态上具有不少血管成分，因此在早期SANT曾被认为是血管源性的肿瘤。病理医师通常误诊为窦岸细胞血管瘤、血管瘤和脾脏血管内皮瘤等。但随着对本病的认识加深，Martel［23］行免疫组化证实SANT结节中存在3种不同类型的血管，于2004年将其重新命名，认为是一种发生于脾脏红髓的非肿瘤性增生性病变。目前，SANT的病因主要有三种学说［24］，包括：①IgG4相关硬化性疾病；②EB病毒感染；③与血管增生有关，但均不能阐述SANT常与肿瘤伴发的现象。由于不少文献［1，18，19］提示SANT患者既往或同时伴发肿瘤，而且比例远高于普通人群，我们暂把这种现象命名为肿瘤-脾SANT综合征。

3.1 免疫学

脾脏作为人体主要的免疫器官，可以对血液中的细胞及抗原成分发挥免疫作用。其白髓主要负责特异性免疫，而红髓则主要负责非特异性免疫（吞噬衰老血细胞、病原体及异物）。当肿瘤患者的肿瘤细胞发生坏死后，少量未被组织细胞吞噬的肿瘤性成分（细胞碎片及肿瘤性抗原）随组织液进入血液循环中，最后流经脾脏，从脾窦内滤出，由髓索中的巨噬细胞伸出伪足进行吞噬。这个机制保持了血液的洁净。

3.2 临床表现

26例肿瘤-脾SANT综合征患者中，男性12例，年龄中位数51岁，女性14例，年龄中位数51.5岁。患者均在肿瘤手术治疗前或术后体检时偶然发现脾脏占位性病变，因此相当一部分病例被怀疑为脾转移癌。在所有病例中，最常见的肿瘤病史包括皮肤恶性黑色素瘤（4例）、女性生殖系统恶性肿瘤（4例）、消化系统恶性肿瘤（3例）、乳腺恶性肿瘤（3例）。此类型肿瘤恶性程度较高，一般伴有明显坏死。

3.3 影像学

SANT表现为边界清晰，呈类圆形或小叶状。Liao等［25］在CT和MRI增强的图像上，描述其特征为进行性向心强化、辐条轮模式、中央纤维瘢痕延迟强化，说明当中央区域形成大量胶原纤维时，SANT血流供给主要从外周动脉供给。

3.4 病理学特征

本组4例SANT外观呈类圆形，边缘圆滑，切面可见残余的红髓样组织被不规则灰白色纤维组织分割成多个不规则的岛状结节。镜下结节内存在大量成熟的硬化性胶原纤维在其内部形成分割性纤维间隔，无囊性变或坏死。据李琳琳等描述［26］，SANT在镜下还可以表现为纤维化不明显，部分结节互相融合，局部结节隐约可见。而这两种形态在间质中均存在巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞及含铁血黄素细胞等。光镜形态与另外4例不伴发肿的SANT无明显差异。SANT形成的三种不同类型血管在免疫组化CD8、CD31及CD34上显示出不同的阳性组合，分别为：①窦样腔隙型血管（CD31+/CD34-/CD8+），②毛细血管网（CD31+/CD34+/CD8-），③小静脉血管内皮（CD31+/CD34-/CD8-）。另外，CD68同样提供了重要的诊断价值。在SANT残余红髓样组织中，髓索内积累较多CD68阳性的巨噬细胞（图9），导致髓索增厚。巨噬细胞可见伪足形成提示SANT内的残余红髓组织具有活跃功能。本组病例原位杂交EBER染色均为阴性，IgG4/IgG阳性的浆细胞＜40%，其病因与EB病毒感染或IgG4相关硬化性疾病无关。

3.5 病因及致病机制

根据免疫学、临床表现、影像学及病理学特征推断，肿瘤-脾SANT综合征可能与脾内血流分配异常及肿瘤细胞坏死后释放的成分相关。由于患者脾脏内存在导致血流分配异常的情况（血管发育畸形或某支脾小动脉管径增粗等），致使局部组织在单位时间内血管径流量增大，血流分配相对集中。此时，肿瘤性成分随血液从脾窦进入髓索，被巨噬细胞吞噬清理。当肿瘤性抗原总量超过髓索内巨噬细胞吞噬能力时，血液中的单核细胞被固定于髓索内的网状细胞上，并分化为巨噬细胞，最终导致髓索厚度增加。增厚的髓索使血液滤过阻力增加，血窦内压力增大，血液淤积于血窦内，形成扩张的窦样腔隙型血管。此时，SANT血流分配逐渐由相对集中转变为相对减少，因此增强CT会出现延迟强化的的效果。另外，淤积的血液会促使毛细血管网增生，让血液回流至小静脉内。近年来，越来越多证据支持巨噬细胞能提供生长因子促使纤维母细胞增生［27］，导致器官纤维化。而SANT的纤维化是从内部发生，以中央区域为核心并向外周产生大量成熟的胶原纤维，致使其内部形成分割性的纤维化，并膨胀性生长，边缘较清。由于中央区域形成大量胶原纤维，SANT中央血流减少，血流供给逐渐转变为外周动脉供给，与增强CT的向心强化及辐条轮模式对应。而在手术切除肿瘤后，即使没有肿瘤性成分被巨噬细胞吞噬，髓索内的纤维母细胞也会持续性受刺激，使SANT体积继续增大。

3.6 预后

据报道，脾脏切除后可能会出现爆发性感染而危及生命。而4名患者在脾脏切除术后预后良好，同时暂未发现肿瘤复发。但笔者认为肿瘤-脾SANT综合征的患者，预后仍以肿瘤的性质及AJCC分期相关。

综上所述，当临床医师和病理医师在诊断SANT患者或伴有脾脏占位的恶性肿瘤患者时，均需要考虑肿瘤-脾SANT综合征的可能。随着此综合征提出，将有利于发现更多肿瘤-脾SANT综合征病例，同时为今后深度研究提供理论性基础。