继发性甲状旁腺功能亢进症的研究进展

张谊 刘昌华

1 SHPT的发病机制

甲状旁腺常见位置的有甲状腺的后面和侧面，也有少数报道存在于胸腺、甲状腺内、食管后或者咽后等位置的异位甲状旁腺，异位甲状旁腺更难发现，从而增加了医生在术中探查的难度[1]。PTH是一种在内质网合成的多肽物质，经过2次连续的切割：115个氨基酸的pre-pro-PTH被切割成90个氨基酸的pro-PTH。然后，pro-PTH再次被切割，形成一个成熟的全长含有84个氨基酸的PTH，储存在甲状旁腺的内分泌颗粒中。血清中PTH的浓度来源于甲状旁腺内分泌颗粒中存储的PTH的释放及新PTH的合成。甲状旁腺激素是骨代谢和矿物质代谢的主要调节因子，通过调节钙和磷的稳态而发挥作用[2]。

SHPT的发病机制非常复杂，随着肾功能的减退，血清中磷酸盐物质的滞留成为SHPT发生和进展的关键因素。以往的动物研究模型表明，使用高磷酸盐饮食喂养慢性肾衰竭的动物，可以导致动物血浆磷酸盐水平升高，血浆钙离子发生变化，引起这些动物的甲状旁腺组织出现增生现象;这一研究结果表明，高磷血症可以直接促进甲状旁腺组织分泌PTH，并且直接刺激甲状旁腺组织增生[3]。另外，高磷血症还可以使近端肾小管合成1,25(OH)2D3的1-α羟化酶减少，使得肠道对钙离子的吸收降低，造成血清钙离子的下降，进一步刺激甲状旁腺细胞分泌PTH[4]。

高磷血症会刺激成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor-23，FGF-23)的增加，而FGF23对肾脏中1-α羟化酶活性的抑制作用加剧了维生素D的缺乏和低钙血症的发生[5]。其实，随着慢性肾脏病患者其肾功能的下降，血清中FGF23的水平也会逐步增加[6]。当出现甲状旁腺细胞持续刺激导致甲状旁腺增生时，钙敏感受体表达下降，促进PTH水平的上升[7]。另外，钙敏感受体的下调可使血清钙离子的调定点上移，从而导致SHPT患者需要更高的血清钙离子浓度来抑制甲状旁腺激素水平的分泌[8]。在既往的研究中，骨化三醇已被证实可以通过减少早期基因c-myc的表达来减少甲状旁腺细胞的增殖，降低PTH基因的表达[9]。而在慢性肾脏病的情况下，肾单位数的减少导致肾脏产生骨化三醇的能力降低，从而导致PTH的合成及分泌增加，促进了继发性甲状旁腺功能亢进的进展[10]。

有学者指出，肽酰脯氨酸顺/反异构酶(peptidyl-prolyl cis-trans isomerase NIMA-interacting-1，Pin1)在SHPT的形成过程中也起到了至关重要的作用[11]。在Nechama等[12]的研究中，他们采用低钙喂养或通过腺嘌呤来诱导大鼠发生SHPT，然后对此类大鼠的甲状旁腺组织进行了病理学检查，研究结果发现这些大鼠的甲状旁腺组织中的Pin1活性明显下降，并且，Pin1活性的降低与大鼠甲状旁腺中PTH mRNA水平升高明显相关，他们进一步用抑制剂juglone抑制Pin1的活性，结果发现明显增加了PTH mRNA水平的表达，这一实验研究结果表明Pin1是调节PTH mRNA稳定性的关键介质。

此外，P21及TGF-α 等基因的异常表达、其他生长因子及抑制剂[13-15]、低镁血症或长期使用低镁透析液治疗等均会导致PTH的分泌增多[16]，在一定程度上加重SHPT的进展。由此可见，SHPT的发病机制十分复杂，在未来仍然需要更多的研究者去探讨其中的奥秘。

2 SHPT的诊断

目前，诊断SHPT主要依据血清PTH水平的测定，但是生化及电解质等指标也可以协助评估病情的严重程度。对于慢性肾病患者伴发瘙痒、钙化或骨痛表现时，我们需要警惕SHPT的发生，需及时进行相关血清学及影像学检查。早期SHPT的影像学表现似乎不是特别明显，但严重的、晚期的SHPT采用放射学检查可以发现明显的改变，例如通过X线检查可以发现皮质骨外表面和内表面的吸收性缺损，皮质骨内的吸收扩大了Haversian通道，导致纵向条纹等情况。除了骨骼的改变，X线还可以发现各类型软组织的钙化。而最近的研究显示，双能X射线监测患者的骨密度可以有效预测患者的骨折风险[17]。甲状腺彩超、磁共振、CT以及甲状旁腺核素现象可以发现增生的甲状旁腺等[18]。

3 SHPT的临床症状

3.1 骨痛及骨折 研究显示，慢性肾脏病伴发SHPT的患者血清中的PTH与成骨细胞上的PTH/PTHrP受体结合，通过间接刺激破骨细胞活性导致高转运性骨病，导致新生骨基质矿化程度减低，整体矿化程度减低，即骨密度的降低[19]，从而表现为骨痛和骨折等临床症状。在慢性肾脏病中，骨骼对PTH抵抗的机制包括失活的PTH片段、骨保护素和硬化素的积累，成骨细胞中PTH受体表达的减少，以及PTH-R1表达的改变[20]。使血清PTH的水平高于正常范围的2～3倍才能较好地维持骨转换率。但近期一项骨活检研究表示，PTH这一指标其实很难直接揭露骨转换的过程，大约有15%的患者，其PTH水平>600 pg/ml，但在活检时我们发现其骨转换在正常或较低的水平[21]。然而也有研究显示，在甲状旁腺切除术后，患者骨折的风险明显降低，可能是缓解了高转运行骨病和骨密度增加的原因[22]。在此基础上，另一种骨转换预测因子逐步走入人们的视野，那就是碱性磷酸酶，它被认为在一定程度上反映了骨形成的状态[23]。有数据表明，碱性磷酸酶与骨矿物质密度之间呈负相关性[24]。在Maruyama等[25]的一项多中心大型队列研究中也指出，较高的血清碱性磷酸酶与患者髋部骨折的发生率呈明显相关。

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3.2 血管和组织钙化 我们知道，慢性肾脏病患者的年龄和透析龄都会增加其血管钙化的风险。然而，但也并非所有接受透析的慢性肾脏病患者都会发生血管钙化，这是因为机体自身产生的保护性因素如Fetuin-A蛋白可以起到一定的保护作用[26]。但是，在SHPT患者中，血钙的沉积紊乱无疑是增加血管和组织钙化的主要原因，使得心血管事件的发生率大大增加[27]。已有研究中发现，血管钙化的形成是一组血管钙化诱导剂与血管钙化抑制剂之间失衡的结果。当血管钙化诱导剂增多，而血管钙化抑制剂减少时，便容易出现血管钙化的情况[28]。在动物基础实验中，我们发现，模拟慢性肾脏病继发SHPT的大鼠发生严重的内侧主动脉钙化，部分甚至出现冠状动脉的钙化[29]。因此，随着SHPT的进展，患者发生血管钙化的风险将会逐渐增加。在晚期SHPT患者中，甚至会出现全身多处软组织的钙化，造成严重的并发症[30]。

通过对21名行PTX治疗的SHPT患者术后随访1年发现，患者的血清钙磷水平、冠状动脉钙化评分、动脉硬化指数等均有显著降低，这在一定程度上说明了甲状旁腺切除术可以改善血管钙化，从而起到预防或延缓动脉粥样硬化的作用[31]。

3.3 低反应性贫血 贫血是慢性肾脏病患者不良预后的重要预测因子。多种因素共同导致了透析患者贫血的发生，例如红细胞生存周期的缩短、EPO生成减少、对EPO具有抵抗力、血液透析过程中的红细胞破坏以及骨髓纤维化等[32-34]。SHPT在肾性贫血中起着重要的作用。Rao等[35]证明过高的PTH水平促进了骨髓的纤维化，阻碍了红细胞的生成。他们证明，对EPO反应较差的患者与对EPO反应良好的患者相比，其破骨细胞和骨表面侵蚀的百分比更高，骨髓纤维化程度更高，体内PTH的表达水平更高。在尿毒症患者中，达到充分的血细胞比容反应所需的促红细胞生成素剂量可能取决于SHPT的严重程度和骨髓纤维化程度[36]。另一方面，高水平的PTH也可能增加红细胞的脆性，从而缩短红血细胞存活率[37]。而在临床研究中发现，甲状旁腺切除术后患者贫血的改善程度取决于骨髓纤维化的可逆性[38]。

多数患者还可能出现不安腿综合征的表现，这是一种睡眠运动障碍性疾病，具体的发生机制尚不完全清楚。文献中的一些报道证明了透析患者的不安腿症状与生活质量的负面影响之间的关联，甚至与死亡率的增加有关[42]。有趣的是，我们发现甲状旁腺切除术可以在一定程度上有效的缓解不安腿导致的不自主抖动的症状，给患者带来更好的睡眠质量[43]。此外，SHPT也可以表现为一些特殊的临床类型，例如退缩综合征等。

4 SHPT的治疗进展

尽管对SHPT进行良好控制是非常重要的，但近年来，各国家所报道的慢性肾脏病患者PTH的平均水平在逐步增高，而SHPT治疗的大多数困难均来自于医生和患者两方面的因素。在过去与SHPT的多年对抗中，我们发明了多种治疗手段。以下将具体对各种治疗方案的研究现状进行总结。

4.1 低磷饮食及磷酸盐结合剂 正如前文所述，高磷血症是导致慢性肾脏病患者发生SHPT的主要原因。在各种国内外共识及指南中均建议SHPT患者应该保持低磷饮食。而在实际生活中，很多人真的很难控制自己，做到严格限磷饮食，对这类患者来说磷结合剂便是SHPT药物治疗的重要部分，且该方法已被证明可以有效降低血清磷的水平，与未使用磷结合剂的对照组相比，用磷结合剂治疗与患者生存率的提高独立相关[44]。如今，由于缺乏明确的指导方针和随机干预研究，无法充分证明磷酸盐结合剂是SHPT首选的治疗方法，因此，磷酸盐结合剂可能是SHPT患者最个性化的治疗方法之一。

在选择磷酸盐结合剂时，需要考虑到两个方面，(1)药物成分：在治疗研究的早期，最早采用的是含铝的磷结合剂，随之而来的脑、血液及骨骼的毒副作用也使其逐渐被淘汰[45]。含钙的磷结合剂最大的优势即是其显著的成本/效果比，但如果不加控制地使用此类药物，可能会导致骨外钙化的发生，因此仅限于对血钙水平正常的患者使用。经过药物研究的不断加深，不含钙的磷结合剂问世，不含钙的特点使其导致心血管钙化的风险明显降低，还有人提出盐酸司维拉姆可能会降低血液透析患者的全因死亡率，但这一观点仍需更多的临床研究来证实[46]。(2)来自药丸数量的负担。一项有关8 616名血透患者的血清磷水平与药丸负荷和依从性的相关研究显示，磷酸盐结合剂给患者带来很高的药丸负担，而更加导致患者治疗依从性的下降[47]。

4.2 活性维生素D及其类似物 近年来，关于维生素D及其类似物在SHPT治疗方面的应用逐渐增多。一项大型观察性研究提出，与对照组相比，使用维生素D类似物治疗的患者具有更长的生存期[48]。活性维生素D(骨化三醇)由于作用靶点较多，在降低PTH水平的同时也会增加肠道对于钙磷物质的吸收，从而导致高钙、磷的发生，在一定程度上加重了血管钙化的风险。因此，以帕立骨化醇为代表的新型维生素D类似物逐渐进入了大众的视野，有研究表明，中等剂量的帕立骨化醇能够更好地维持钙磷代谢的稳定[49]。在一项来自6个拉丁美洲国家的大型历史队列研究中，在校正了潜在的混杂因素后发现，与未接受维生素D治疗的8 801例对照组比较，7 203例接受活性维生素D治疗患者的心血管疾病的发病率及死亡风险，发生感染、肿瘤的风险均有显著降低，并且接受口服活性维生素D的血液透析患者的生存优势与维生素剂量呈反比[50]。但一项荟萃分析显示，帕立骨化醇并不能显示出较其他维生素D类似物更好的疗效和安全性[51]。另外，对于活性维生素D治疗的耐药性问题也亟待解决，特别是对于患有严重SHPT且已发展为结节性表型的患者[52]。

4.3 钙敏感受体激动剂 拟钙剂为治疗SHPT提供了新的重要替代疗法。如今，在这类药物中，最为常用的是西那卡塞(Cinacalcet)和依替卡列肽(Etelcalcetide)，两种药物均通过增加钙敏感受体对血清钙的反应而发挥作用。

西那卡塞是一种口服的钙敏感受体的正向变构调节剂，可以通过与受体的跨膜结构域相互作用以诱导构象变化，从而增强信号转导，达到上调钙敏感受体的作用[53]。在Cinacalcet与维生素D类似物作为SHPT单药治疗的随机试验中表明，西那卡塞在降低PTH水平方面并不比维生素D类似物的疗效差[54]。此外，钙敏感受体激动剂还可以促进维生素D受体的表达，两种药物联合治疗效果比单独使用活性维生素D的疗效更加突出，不仅可以缩小甲状旁腺，还可以降低心血管钙化的风险[55]。但是，在一项多中心、前瞻性的随机对照研究中发现接受透析的治疗中至重度SHPT患者使用西那卡塞并不能显著降低其死亡或发生重大心血管事件的风险[56]。

依替卡列肽是一种静脉使用的钙敏感受体直接拮抗剂。在一项多中心的临床研究中，对683名基线PTH>500 pg/ml的血液透析患者进行了安慰剂、西那卡塞和依替卡列肽的疗效比较，结果显示在主要终点事件(透析前PTH浓度比基线降低>30%)时，采用依替卡列肽治疗的患者占68.2%，而使用西那卡塞治疗的患者占57.7%，表明依替卡列肽似乎是更有效的药物[57]。

然而，在临床应用过程中，我们发现拟钙剂会导致患者出现恶心、呕吐等胃肠道反应及低钙血症等不良并发症，因此在临床治疗过程中需严格监测患者的血清钙离子水平。另一方面，其昂贵的药品价格也成为令患者头疼的问题之一。

4.4 介入治疗 超声引导下的介入治疗由于其成本较低、随治随走、方便快捷、创伤性小等优势，在临床上也曾有所应用。主要包括乙醇注射疗法、微波消融等。在20世纪80年代初，意大利的学者曾经采用经皮乙醇注射疗法来治疗甲状旁腺肿瘤，并取得一定的疗效。此后，便有多项临床实践证实乙醇注射治疗确实可以作为SHPT的一种微创疗法，随后在日本得以广泛应用，但其治疗的局限性使对甲状旁腺的数目具有一定的要求，随着增生的甲状旁腺腺体数目的增加，乙醇注射的疗效逐渐减弱，此外重复多次的治疗使得并发症也加重[58]。近年来，微波消融成为国际上研究的热点之一，已经有多项研究证实了微波消融在治疗SHPT方面的安全性和临床疗效[59]。不过，值得注意的是，微波消融是在超声引导下进行的，可能无法发现并消除全部的甲状旁腺结节，残留部分可能会导致病情的复发，此外对操作医生的技术要求非常高，在治疗过程容易损伤喉返神经，导致患者出现声音嘶哑等表现，因此其发展受到一定的限制[60]。目前，笔者发现关于介入治疗对SHPT患者生存率的影响尚无明确报道，有必要采取进一步研究来验证。

4.5 手术治疗 目前，一大部分慢性肾脏病的患者存在高水平PTH，经过长期药物治疗无法使PTH水平达标。在此基础上，加重了患者的经济压力和精神负担。目前，K-DOQI指南中提出不单单在实验室检查中发现PTH>800 pg/ml，或伴发高磷血症、高钙血症的患者需要手术治疗，对于那些药物保守治疗效果较差、甚至无效或患者出现严重临床并发症、影像学检查支持诊断的患者，同样需要及时采取手术措施[61]。

4.5.1 关于甲状旁腺切除术流行趋势的研究发现，美国慢性肾脏病患者行甲状旁腺切除手术的比率自2003年开始逐渐下降，这一现象与2004年拟钙剂等药物在美国的上市有着密不可分的关系。然而这种趋势在2006年后开始逆转，美国采用甲状旁腺切除术治疗的比率逐年上升，至2011年达到稳定水平，更重要的是，在2002至2011年，美国SHPT患者行甲状旁腺切除术后的院内死亡率呈稳定下降趋势[62]。由此看来，甲状旁腺切除术在治疗SHPT这一方面有着举足轻重的地位。

4.5.2 如今，甲状旁腺切除术分为甲状旁腺全切除术、甲状旁腺次全切除术、甲状旁腺全切+自体移植三种手术方式。目前尚无有力证据表明何种手术方式的疗效最好，但是每种术式各有千秋，临床医生可以根据患者的具体病情来制定个性化的手术方案。近年的一项荟萃分析全面评估了甲状旁腺全切除术与甲状旁腺全切+自体移植术在治疗SHPT中的有效性和安全性，研究结果显示，两种手术方式在改善疾病症状、延缓疾病进展、手术并发症及全因死亡率等方面均无明显差异，但甲状旁腺全切除术具有更低的复发率和再次手术风险[63]。而甲状旁腺全切除术最令人担忧的问题主要有:①术后严重低钙血症比率增加，可能出现低钙危象等严重危及患者生命的情况；②术后可能导致患者出现永久性的甲状旁腺功能减退，导致并发症的出现；③少部分患者出现低动力性骨病，这些严重的并发症在无形中限制了此种手术方式的发展[63]。然而，甲状旁腺全切除+自体移植术后发生顽固性低钙血症的风险相对较低，在确保治疗效果的同时，似乎更能保证手术的安全性，目前在国内深受欢迎[64]。总之，成功的甲状旁腺切除术可以降低PTH水平，改善钙磷代谢紊乱，缓解临床症状，为此类患者更好地享受生活而提供基本保障[65]。

4.5.3 此外，还有多项研究报道称PTX手术可以有效地提升血红蛋白，降低贫血的进一步恶化，减少促红细胞生成素的使用频率和剂量[66]。一项关于甲状旁腺切除术的荟萃分析从既往的13项队列研究中提取了数据进行分析，通过对接受甲状旁腺切除术和保守药物治疗的2组人群进行对比分析，结果发现接受PTX治疗的患者的全因死亡率降低了28%，而心血管事件风险降低了37%[67]。近年一项队列研究对112名行PTX治疗与192名未行PTX治疗的老年血液透析继发甲状旁腺功能亢进的患者进行了为期3年的随访，与对照组比较，PTX组1年死亡率(P<0.001)，2年死亡率(P<0.001)和3年死亡率(P<0.001)均有明显降低，PTX与总生存期延长相关(P<0.001)。通过多变量Cox回归分析显示PTX治疗(P<0.001，HR=0.177)是改善总生存期的独立因素[68]，因此，甲状旁腺切除术在SHPT的众多治疗方法中有着不可或缺的地位。然而，关于甲状旁腺切除术是否能够通过调节Pin1水平起到治疗作用的研究，笔者至今尚未见报道，这在今后的研究工作中或许是一种新的方向。

4.5.4 当然，甲状旁腺切除术并非是一种十分完美的治疗手段，其带来的手术并发症也是临床医生在实际工作中需要面临的问题。其中最常见的便是低钙血症，发生率可高达90%[69]，但通过积极的补钙治疗，大多数患者的低钙情况可以得以纠正。而术后出血、喉返神经损伤、感染等并发症的发生情况则报道相对较少[70]。

综上所述，SHPT是困扰慢性肾脏病患者的一项顽固性的并发症。但是，对于SHPT的治疗已不再是难题，药物保守治疗、介入治疗以及手术治疗等技术手段的不断进步，为这类患者带来了希望，成为他们治疗道路上的指明灯。因此，我们鼓励患者定期复查血生化、电解质及甲状旁腺激素水平等指标，尽早发现问题，为接受及时的治疗争取时间，延缓疾病进展，减少并发症的发生。