中国神经皮肤黑色素增多症的临床现状——病例报道并文献回顾(附1例报告)

王娟，姚燕，华平，许利刚，顾昊

神经皮肤黑色素细胞增多症(NCM)是一种源自胚胎期神经嵴的黑色细胞或者外胚层发育异常所致的较为罕见的神经皮肤综合征。以皮肤大面积、多发性黑色素细胞痣和CNS大量的黑色素细胞增殖为特征，又称“兽皮痣”。NCM较为罕见，目前国内仅有数十例病案报道，尚未形成规范化的认识。现结合我院2020年确诊的1例NCM及回顾国内相关文献进行总结。

1 临床资料

1.1 病例 患者，男性，46岁。因“头晕、头痛三月余，四肢无力半个月”入院。患者3个月前无明显诱因出现头晕，伴后颈部疼痛，偶有头痛。头痛为全头部胀痛，持续半小时至数小时不等，症状逐渐加重，出现行走不稳、不思饮食,伴恶心和非喷射性呕吐。服用“止痛药”后无明显缓解，当地医院头颅MRI示脑室系统扩张，左侧侧脑室后角缺血灶，头颅MRA未见明显异常。近半个月来出现四肢无力，双下肢明显，不能站立，排尿费力，便秘。偶有乱语、骂人，有幻视和幻听。发病以来，精神萎，进食少，睡眠多。近2个月体重下降15 kg。既往体健，无手术、外伤、中毒及输血史，家族中无类似疾病。5年前有吸毒史，已戒毒2年，吸烟史26年，平均20支/d，无嗜酒史。患者出生即有头颈部、躯干、四肢散在多发性黑色素痣突出于皮肤，后背皮肤弥漫色素沉着，随着年龄增长增厚、增大，表面出现黑色粗毛，生长发育无明显异常。其母在孕期无特殊疾病及药物化学物品接触史。入院查体:血压140/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。头颈部、背部、四肢皮肤可见散在多发性黑色素痣，突出于皮面，伴表面黑色粗毛，背部有巨大黑色素痣融合成片，周围有散在卫星灶(图1)。余部位皮肤未见异常。神清，嗅觉正常。双眼球突出，右眼内收位，外展露白5 mm，左眼外展露白6 mm，余各方向运动到边。双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0 mm，光反射灵敏，无眼震，视物模糊。眼底视乳头边缘不清，静脉充盈，双侧面纹对称，伸舌居中，软腭运动正常，咽反射存在，双上肢肌力Ⅴ级，双下肢肌力Ⅲ级，四肢肌张力低，腱反射(-)，双侧Babinski征(+)，双侧指鼻试验和跟-膝-胫试验欠稳准，深浅感觉检查正常。颈强直，颏胸4横指，Kernig征(+)，Brudzinski征(-)。小便失禁，反应迟钝，定向力、计算力检查不合作。辅助检查：传染病组合示乙肝表面抗体、乙肝e抗体、乙肝核心抗体阳性，HIV-Ab和梅毒检测阴性; 肿瘤标志物正常。EEG示广泛中度异常EEG(以θ波为背景); EMG示左下肢神经源性损害(L5～S1节段可能)。颈椎+胸椎+腰椎增强MRI示脊髓全程多发异常信号，胸腰段蛛网膜下腔内信号混杂(图2)；头颅MRI示延髓周围软脑膜强化(图3)。

图1 患者皮肤图片 胸背部及大腿部大面积黑色素痣，呈衣裤样分布，周围散有卫星灶，表面有粗大黑毛 图2 颈胸腰椎MRI平扫T1矢状位 脊髓增粗，蛛网膜下腔变窄，颈胸腰段脊髓及脊膜见多结节状、片状高信号病灶 图3 颈胸腰椎MRI增强T1矢状位 脊髓及脊膜病灶明显均匀强化，并见延髓及小脑软脑膜异常强化

为明确脊髓病灶性质，经患者同意在全身麻醉下行腰椎椎管内占位探查术，C型臂透视定位L4～L5间隙。以L4～L5右侧后正中旁3 cm直切，咬除黄韧带后见肿胀硬脊膜，切开硬脊膜，见黑褐色肿瘤组织，与马尾神经及硬脊膜粘连，切取部分肿瘤组织行病理学检查。(1)大体标本：肿瘤组织为灰黑色组织，大小0.4 cm×0.4 cm×0.2 cm，质韧，血供丰富，无包膜。标本部分经甲醛固定、石蜡包埋、切片，分别行HE染色和免疫组织化学染色。(2)HE染色：光学显微镜观察显示，肿瘤细胞呈片巢状分布，排列紧密;部分肿瘤细胞内见黑色素。肿瘤细胞中等大小，细胞核呈圆形、卵圆形或梭形，有异型性;部分胞质内含细颗粒状色素，部分瘤细胞可见小核仁;未查见明确核分裂象;瘤组织中未见坏死区域(图4)。(3)免疫组化(IHC)染色：采用En Vision两步法检测VIM、S100、SOX10、HMB45、MelanA、Nestin、MBP、Ki67、EMA、GFAP、SSTR2、网状纤维等染色，结果显示VIM、S100、SOX10、HMB45、MelanA、Nestin、MBP阳性，Ki67约10%阳性，EMA、GFAP、SSTR2表达阴性(图5A～图5F)。病理诊断：(椎管内)CNS黑色素细胞病变。诊断：NCM。患者拒绝手术等进一步治疗，自动出院，随访1个月后因脑疝死亡。

1.2 文献复习 采用中国知识基础设施工程(CNKI)中国期刊全文数据库检索2000年至2020年间相关的文献，总共检索出国内报道的29例NCM[1-27]病例(表1)，联合本例，归纳总结这30例NCM的临床特征。30例中男性20例,女性10例，平均年龄17.08岁，出生时均有皮肤弥漫性黑色素痣，86%为多发性皮肤黑色素痣，多伴有神经系统症状，主要表现为癫痫、颅内高压。影像学检查多表现为占位性病变及异常信号等明显异常，其中2例为椎管内占位病灶，临床表现为脊髓功能受损。有20例完成病理检查，其中16例确诊为恶性黑色素瘤，4例诊断为黑色素细胞增生。

图4 组织学表现 肿瘤细胞呈巢状分布，内见大量黑色素颗粒(A：HE,×100; B：HE,×400) 图5 病理切片 A:人黑色素瘤抗原45呈阳性表达(IHC,×400);B:SOX10抗体染色呈阳性表达(IHC,×400); C:网状纤维染色部分肿瘤细胞周围见网状纤维围绕(IHC,×400); D:Ki-67 抗原标记指数约10%(IHC,×400); E:S-100蛋白呈阳性表达(IHC,×400); F: MelanA呈阳性表达(IHC,×400)

表1 2000至2020年国内文献NCM病例报道序号性别年龄(岁)临床首发症状皮肤黑色素痣影像学改变病理诊断预后文献及年份1女9颅内高压有,多发脑桥腹侧异常信号无死亡张宁等[1]2000年2男16癫痫有,多发双颞叶内侧异常信号无死亡张宁等[1]2000年3男16癫痫有,多发左侧额顶占位恶性黑色素瘤死亡张贺等[2]2003年4男25颅内高压有,多发双侧脑沟、环驰、鞍上池异常信号恶性黑色素瘤报道时存活张巍等[3]2004年5女19颅内高压有,多发左侧脑桥内异常信号无死亡郝树媛等[4]2006年6男19颅内高压有,多发双侧额叶占位恶性黑色素瘤报道时存活桂秋萍等[5]2009年7男0.5癫痫有,多发无无报道时存活张贵萍等[6]2006年8女19颅内高压有,多发广泛脑膜强化无死亡刘毅等[7]2007年9男27颅内高压有,单发左侧颞叶及大脑半球占位,瘤内出血恶性黑色素瘤报道时存活刘永祥等[8]2007年10男52双下肢无力有,单发C2-C3水平椎管内偏左占位恶性黑色素瘤报道时存活查广盛等[9]2008年11男22癫痫有,单发左颞叶囊实性占位恶性黑色素瘤死亡董明昊等[10]2008年12男29癫痫有,单发皮质及皮质下散在点片状占位恶性黑色素瘤报道时存活董明昊等[10]2008年13男30癫痫+颅内高压有,多发右侧颞叶占位恶性黑色素瘤报道时存活许霞等[11]2008年14男9颅内高压有,多发右额顶交界处占位恶性黑色素瘤死亡王玲等[12]2010年15男0.2癫痫有,多发Dandy-walker畸形黑色素细胞增生报道时存活徐磊等[13]2011年16女2.2癫痫有,多发双侧脑室旁白质病变黑色素细胞增生报道时存活聂亚玲等[14]2013年17女0.2皮肤黑痣伴破溃有,多发右侧额叶、皮质、双侧海马高T1信号恶性黑色素瘤报道时存活李玉珍等[15]2012年18女21颅内高压有,多发后颅凹占位 Dandy-walker畸形恶性黑色素瘤死亡王丹丹等[16]2012年19男25癫痫有,多发左侧颞角扩大黑色素细胞增生报道时存活袁冠前等[17]2015年20男3.4癫痫有,多发无无报道时存活杨晓庆等[18]2013年21女19癫痫有,多发右侧海马区占位无死亡李灵娟等[19]2017年22女20癫痫有,多发颅神经、脑沟、脑池黑色素细胞堆积未做死亡唐霞珠等[20]2017年23男24颅内高压有,多发左侧顶枕叶混合信号恶性黑色素瘤死亡张海燕等[21]2017年24男1.5癫痫有,多发后颅窝枕骨内板下结节高T1信号恶性黑色素瘤死亡辛涛[22]2015年25男21颅内高压有,多发桥脑萎缩并斑片状短T1信号黑色素细胞增生报道时存活赵文玲等[23]2015年26男2.5癫痫有,多发左侧颞叶海马、杏仁核异常信号恶性黑色素瘤报道时存活贺晶等[24]2017年27男16癫痫有,多发软脑膜弥漫性增厚、强化恶性黑色素瘤死亡张晓杰等[25]2019年28女8颅内高压有,多发脑桥右侧区异常信号无未随访莫亚宁等[26]2018年29女10癫痫+颅内高压有,多发Dandy-walker畸形无报道时存活王亚萍等[27]2020年

2 讨 论

神经皮肤黑变病于1861年由Rokitansky最早被描述报道，近年被更加准确的描述为NCM[28-29]。作为一种罕见、散发、先天性综合征，其特点为：(1)三类皮肤病变：j良性皮肤黑色素痣(CMN)且覆有多毛，包括巨大和/或多发黑色素痣(或伴病灶周围伴发较小的卫星灶); k增生性的黑色素细胞结节;l恶性转化为黑色素瘤。(2)继发于黑色素细胞增多后出现包括脑实质和/或脑膜(伴有浸润)在内的CNS表现，该增殖可以是良性或者恶性[29]。典型的皮肤病变在出生时就可被识别，而神经系统表现通常出现较晚。该疾病是由染色体突变形成的嵌合体从而保留显性致死基因，引起胚胎神经外胚层形态异常，与RAS/ERK/mTOR/PI3K/akt信号通路相关[30-31]。

NCM神经系统受侵犯可在婴儿期急性出现或儿童、成人期反复出现，其常见临床表现包括颅内压升高表现[32]、痫性发作/癫痫[33]、颅神经麻痹、运动/感觉缺失、认知行为异常、睡眠周期异常等和最终神经功能恶化[34]。一旦出现神经系统症状，患者预后往往不良，且侵犯脑膜较脑实质受累预后更差。约20%的患者出现脊髓侵害，患者往往表现为脊髓疾病、神经根损害、胃肠疾病或膀胱功能障碍[35]，脊髓侵犯面积广但脊髓症状缺乏往往是由于末梢侵犯所致。NCM易并发CNS其他畸形，且出现特异性的脑脊髓影像学改变，如Dandy-Walker畸形(DWM)、Sturge-Weber综合征、半侧巨脑综合征、胼胝体发育不良、硬膜下囊肿、脊髓空洞症、ChiariⅠ和ChiariⅡ畸形、隐匿性脊柱闭合不全等[36]。其中DWM最常见及典型，被认为是一种黑色素瘤侵犯神经系统的早期标记。

本例患者出生即有皮肤弥漫性、多发性黑色素痣，发病前期出现颅内压升高表现，随后出现脊髓马尾损害，以排尿困难为主。影像学脊髓全程多发受累，马尾环池内信号混杂，经手术局灶组织活检病理明确为NCM，患者拒绝进一步治疗，于确诊1个月后去世。该病例有少见的脊髓及马尾侵犯的特点，提示脊髓也属于中胚层组织，容易出现误诊或漏诊。

此外在回顾中国近20年文献报道的29例NCM患者发现，黑色素细胞增生的患者发病年龄较低，与国外资料符合。从统计结果反映NCM患者多在出生后即出现皮肤黑色素痣等表现，当该类患者出现神经系统症状时，MRI是发现及检测恶变最佳的影像学方法。当病变扩大、信号不均且出现肿块时，应首先考虑病症出现黑色素瘤恶变可能，尽早完成病理检查，明确诊断以免贻误治疗时机。

CNS的黑色素病变目前尚无特效治疗方法，临床多以对症或姑息手段治疗，对如颅内压升高或继发性脑积水时采用的脑室-腹腔引流术是一种有效的姑息性措施[37]。分流管中的细胞过滤器可能限制恶性细胞的扩散，但可能增加分流管梗阻的风险，确诊NCM可考虑采用syrinx排水系统[38]。伴有癫痫的患者应接受抗癫痫药物治疗。继发性神经根浸润所致根性疼痛可采用对症止痛药物治疗。有报道[39]表明，快速反应联合化疗，包括环磷酰胺、索拉非尼、替莫唑胺和放疗可能改善预后，提高存活率。