粪菌移植对帕金森病便秘患者心境障碍及睡眠障碍的临床影响

戴苏秀，黄悦，薛刘军，王宏刚，田向阳，佟强，郑金龙

帕金森病(PD)是一种以运动迟缓伴静止性震颤、肌强直等为核心运动症状表现的常见神经退变性疾病。而便秘、心境及睡眠障碍等非运动症状在PD患者中也十分常见，严重影响PD患者的生活质量，受到了越来越多的关注[1]。焦虑、抑郁、睡眠障碍是PD非运动症状中最常见的神经精神症状，40%～50%的PD患者出现抑郁，17%～43%的PD患者出现焦虑，高达50%～81%的PD患者存在睡眠障碍[2]。由于多巴胺替代治疗与抗精神障碍治疗间存在着对立的矛盾，从而使PD患者神经精神症状的治疗变得尤为棘手[3]。因此，积极探索治疗PD患者神经精神症状的新方法对提高PD患者生活质量具有重要的临床意义。粪菌移植(FMT)是指将健康人粪便中的功能菌群移植到患者肠道内，重建具有正常功能的肠道菌群，以治疗肠道及肠道以外的疾病。已有研究[4]表明FMT可有效改善顽固性便秘患者的抑郁症状。本研究对16例存在焦虑、抑郁、睡眠障碍的PD便秘患者进行了FMT治疗及12周的随访研究，以期对了解粪菌移植对PD心境障碍及睡眠障碍的临床影响有所帮助。

1 对象与方法

1.1 对象 纳入2017年9月至2019年12月南京医科大学附属淮安第一医院神经内科收治的存在便秘、焦虑、抑郁、睡眠障碍的16例原发性PD患者，其中男9例，女7例;年龄为49～72岁，平均年龄为(60.58±6.75)岁。纳入标准：(1)均符合国际运动障碍协会(MDS)2016年原发性PD的诊断标准;(2)符合罗马Ⅲ功能性便秘诊断标准;(3)汉密尔顿抑郁量表17项(HAMD)得分>17分，汉密尔顿焦虑量表(HAMA)得分>14分;(4)Hoehn-Yahr分级为2～4分患者。排除标准：(1)合并严重的其他神经系统疾病和认知障碍;(2)既往有器质性肠道疾病和肠道手术史;(3)合并甲状腺功能异常或糖尿病等影响肠道运动的代谢性疾病;(4)心肝肾功能不全者;(5)合并特殊精神类药物使用史。本研究通过南京医科大学附属淮安第一医院伦理委员会审核批准，患者均自愿同意FMT治疗并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 供体要求 (1)18～23岁健康成年人，具有健康生活方式及良好饮食习惯;(2)近6个月内未服用抗生素、益生菌和其他微生态制剂;(3)近6个月内无急性肠炎;(4)近6个月内无不洁性交史;(5)近6个月内未到过传染病疫区;(6)近3个月未使用过泻药、减肥药;(7)近3个月未服用糖皮质激素等免疫抑制剂;(8)既往无便血、便秘、肠易激综合征(IBD)、肝硬化等慢性病，无自身免疫性疾病或免疫抑制状态;(9)传染病病原体检查(乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、梅毒螺旋体、艾滋病病毒等)阴性;(10)粪便检查(艰难梭状芽孢杆菌、痢疾杆菌、志贺杆菌、弯曲菌属及寄生虫等)阴性。一致采用非亲属健康成年供体。

1.2.2 治疗方法 (1)粪菌制备：使用无菌烧杯收集标准健康供体的新鲜粪便100 g，密封送至无菌操作室立即处理，将粪便置于无菌搅拌器内，加入500 ml无菌生理盐水，将搅拌后的粪菌液依次通过孔径2.0 mm、0.5 mm、0.2 mm的筛网，制备流程时间≤60 min。(2)FMT实现途径：所有患者移植前1 d进行肠道准备。行FMT时，使用专用导管将粪菌悬液经结肠镜活检孔注入回盲部。每次粪菌液灌注总量200 ml左右，FMT后抬高患者臀部，嘱家属协助患者收缩肛门，尽量避免半小时内排便。(3)FMT前后抗帕金森病药物和其他合并症的治疗药物不作调整。

1.2.3 疗效评价 所有入组患者均顺利完成随访。详细记录患者FMT治疗前及治疗后4、8、12周的观察指标：Wexner便秘评分量表和便秘患者生活质量量表(PAC-QOL)评估患者的便秘症状，匹斯堡睡眠质量指数量表(PSQI)评估患者的睡眠质量，HAMD评估患者抑郁状况，HAMA评估患者焦虑状况，PD生活质量量表(PDQ-39)评估患者生活质量;记录PD患者FMT治疗前与治疗后4、8、12周的Wexner、PAC-QOL、PSQI、HAMD、HAMA以及PDQ-39评分。量表评估由两名经过专业培训及具有量表评估经验的高年资主治医师独立完成，结果取二者的平均值，量表测评前与患者及亲属详细沟通说明评估的方法和目的，以获得积极配合。

2 结 果

2.1 FMT治疗对PD患者便秘的影响 见表1。与治疗前相比，FMT后第4、8、12周的Wexner和PAC-QOL评分均明显下降，FMT后各项评分在各时间点与治疗前相比均差异有统计学意义(均P<0.001)。

表1 FMT治疗对PD患者便秘的影响(分)时间Wexner评分PAC-QOL评分FMT前16.76±4.13113.77±14.40FMT后4周5.66±1.7859.64±2.68FMT后8周5.27±1.7956.92±3.79FMT后12周4.63±1.7256.63±4.56

2.2 FMT治疗对PD患者焦虑、抑郁和睡眠障碍的影响 见表2。与治疗前相比，FMT后第4、8、12周的PSQI、HAMD、HAMA、PDQ-39评分逐渐下降，FMT后各项评分在各时间点与治疗前相比均差异有统计学意义(均P<0.001)。

2.3 安全性评价 16例PD患者在FMT治疗后至12周的随访期间未发现严重的不良反应：1例患者在FMT治疗后第1周出现轻微腹泻，第2周时症状消失;4例患者在术中有轻微腹痛，未予特殊处理，自行缓解。

表2 FMT治疗对PD患者焦虑、抑郁和睡眠障碍的影响(分)时间PSQI评分HAMD评分HAMA评分PDQ-39评分FMT前15.54±4.1724.48±6.3623.45±8.0259.07±16.92FMT后4周9.16±3.5214.05±5.3312.37±3.2438.37±12.29FMT后8周7.47±2.6311.38±5.149.50±2.7532.22±11.67FMT后12周7.12±2.449.15±2.899.05±2.6630.44±9.02

3 讨 论

便秘是PD患者最常见的非运动症状，贯穿疾病始终，甚至出现在PD运动症状之前，而抗PD药物常常存在引起便秘的不良反应，因此便秘是困扰PD患者最常见和棘手的问题。焦虑、抑郁和睡眠障碍在PD患者中十分常见，尤其是在中晚期的PD患者中发生率更高。抑郁和睡眠障碍也均出现在PD的运动症状之前。此外，便秘与焦虑、抑郁和睡眠障碍相互影响，互为因果，恶性循环，严重影响PD患者的生活质量。本研究显示，FMT在改善PD患者便秘的同时可以改善PD患者的焦虑、抑郁和睡眠障碍。

便秘与肠道菌群之间的关系已众所周知，而FMT已被安全有效地应用于临床治疗功能性便秘和炎性肠病。本研究小组前期研究[5]也证实FMT可以安全有效地治疗PD便秘。事实上，焦虑和抑郁与肠道菌群之间关系的研究由来已久。大量的研究[6]已证实原发性焦虑和抑郁与肠道菌群密切相关。近来，越来越多的研究[7-9]显示PD与肠道菌群密切相关，甚至有学者[10-12]提出PD起源于肠道的学说。本研究表明FMT可以改善PD患者的焦虑和抑郁症状，为肠道菌群与焦虑和抑郁之间密切关系提供了进一步的佐证。

虽然PD患者焦虑和抑郁症状受到运动症状和便秘的影响，但是PD患者的情绪障碍独立于运动症状和便秘，甚至PD抑郁有别于原发性抑郁[13]，传统的抗抑郁药物对PD抑郁仅有部分疗效[14]。目前，PD心境障碍的发病机制尚不完全清楚。2003年Braak等[15]提出PD新的病理分期，这为PD出现诸多的非运动症状提供了病理生理基础。越来越多的研究[16]显示，中脑-边缘系统的多巴胺能通路的损害与PD的精神病理症状密切相关。特别需要指出的是，位于中脑边缘系统的多巴胺受体-3(D3受体)参与调控情绪和行为的调控。D3受体敲除小鼠的动物研究[17]显示，D3受体缺乏导致的焦虑-抑郁样症状，不能归因于运动功能障碍。大量临床研究[18]表明，对D3受体具有高度亲和力的高选择性非麦角类多巴胺受体激动剂普拉克索具有改善PD抑郁作用，进一步印证了中脑边缘系统D3受体为PD抑郁发病一个重要机制。也有研究[13]发现，除了多巴胺缺乏，其他的神经递质(如去甲肾上腺素，5-羟色胺)对PD心境障碍的发生可能也存在作用。

目前，大量研究[6,19]表明焦虑和抑郁等心境障碍与肠道菌群关系密切，肠道菌群可以通过下丘脑-垂体-肾上腺轴、GABA能信号通路和5-羟色胺能信号通路调节中枢神经的功能。动物研究[20]发现肠道菌群可以通过脑-肠轴调节多巴胺在脑中合成相关的酶的合成。最新研究[21]表明FMT可以提高PD小鼠纹状体部位多巴胺及5-HT水平。因此推测FMT后患者肠道微生态重建，改善了肠道黏膜通透性，减轻了肠道炎症反应，增加了脑内多巴胺、5-羟色胺等神经递质水平，从而改善PD患者焦虑和抑郁症状。

快动眼睡眠障碍是PD睡眠障碍的重要特征，值得注意的是，本研究16例患者中有4例患者FMT前存在快动眼睡眠障碍，而在FMT后睡眠过程中梦魇、大喊大叫、手打脚踢等情况逐渐改善。目前，PD患者快动眼睡眠障碍的发生机制尚未阐明，显示可能与PD患者脑干诸神经核团、黑质系统和自主神经系统等受累有关;而FMT改善PD患者的睡眠障碍考虑与改善焦虑和抑郁具有相似的机制，通过重建肠生态调节脑内神经递质的失衡。

研究[22]表明，睡眠质量下降和焦虑抑郁等心境障碍是PD患者生活质量的重要预测因素，而PD患者睡眠质量的下降与焦虑和抑郁密切相关，也是焦虑和抑郁的重要的临床表现[23-24]。因此，在PD药物治疗中，改善PD患者的焦虑、抑郁和睡眠障碍具有与控制PD运动症状同等重要的意义，直接影响PD患者的生活质量。普拉克索是目前国际运动障碍协会唯一推荐用于治疗PD抑郁的药物，而三环类抗抑郁药去甲阿米替林和去甲丙咪嗪被认为可能是有效的。但是针对PD患者的焦虑尚无明确的推荐治疗用药[2]。因此，积极探索治疗PD患者焦虑和抑郁的新方法具有重要的经济和社会价值。本研究对FMT临床治疗PD焦虑和抑郁进行了有益的探索，暗示FMT很有可能在PD焦虑和抑郁甚至是原发性焦虑和抑郁中均具有重要的治疗作用。

本研究结果表明，FMT可以显著改善PD便秘患者的焦虑、抑郁和睡眠障碍，为FMT临床治疗PD尤其是PD非运动症状展现良好的前景。然而由于本研究纳入的临床病例数较少，没有设立双盲对照组，且随访观察的时间还较短，有关FMT对PD便秘患者睡眠和心境障碍的确切效果仍需要进行更多更大规模的研究来证实。今后将在后续的临床研究中扩大样本量，延长随访时间，进一步观察FMT对PD便秘患者心境及睡眠障碍的长期治疗效果。