重症肌无力伴Caspr2抗体相关莫旺综合征的临床特点(附1例报告)

陆杰，林柳余，杭海伦，张纪红，石静萍，陈道文

重症肌无力(MG)是一种主要由乙酰胆碱受体(AChR)抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与的自身免疫性疾病，引起神经肌肉接头信号传递障碍，出现骨骼肌收缩无力，与胸腺瘤密切相关。接触蛋白相关蛋白-2(Caspr2)在CNS和周围神经系统均有分布[1]，是神经元电压门控钾通道(VGKC)复合体自身抗体的主要靶抗原，可引起Caspr2相关边缘叶脑炎及莫旺综合征等[2]表现，亦与胸腺瘤密切相关。我科收治1例反复多次住院患者，临床表现为MG及莫旺综合征合并症状，检查发现抗AChR抗体及抗Caspr2抗体双阳性，诊治过程中曾发现胸腺瘤并行手术治疗，提示可能存在胸腺瘤相关抗体疾病谱，现结合文献探讨MG伴随Caspr2抗体相关莫旺综合征的临床特点。

1 临床资料

患者，男，70岁，因“反复肌无力、精神行为异常、肌肉抽动4年，加重1周”于2019年2月11日收入我院。患者2015年12月始出现双侧眼睑下垂、复视，吞咽、咳痰费力，双下肢无力、酸软，蹲下后站立困难。2016年1月患者出现精神症状，有时会自言自语，内容凌乱，别人不能理解，并有视幻觉，如拿起床上不存在的东西，说自己能看到“骷髅头”，在床上舞动胳膊说自己在擦玻璃等，曾疑诊“路易体痴呆”。失眠、睡眠差，睡眠时会出现咀嚼动作、口周及四肢肌肉颤搐、乱摸情况，有时会出现肌阵挛样抽搐，曾疑诊“癫痫”。2016年5月诊断MG，发现胸腺瘤，并行手术切除治疗，病理诊断：倾向B2型胸腺瘤，伴少量B3型胸腺瘤成分(<10%)，局灶区域侵犯包膜，大小为10.5 cm×10 cm×1 cm。术后未放化疗，口服溴吡斯的明及泼尼松治疗，肌无力、精神症状及肢体肌颤搐症状稍有改善。2017年5月、9月，2018年2月、4月、6月，先后5次因“呼吸、吞咽困难、咳痰费力”等肌无力危象于我科住院，行气管插管等抢救治疗。2018年多次因双大腿外侧疼痛，烧灼感，予糖皮质激素治疗好转。期间查血清(2017年5月)AChR抗体(+)，抗骨骼肌抗体(1∶320)，抗心肌抗体(1∶100)，抗Titin()。EMG(2018年4月)：所检神经的运动和感觉纤维传导速度及波幅正常，重复神经电刺激示低频刺激递减阳性。针极EMG：右股内侧肌、股外侧肌、胫前肌见肌颤搐电位。病程中患者常失眠，出汗明显增多，2018年12月下旬患者口服糖皮质激素逐渐减量停用。于此次入院前1周患者再次感四肢无力加重，吞咽、呼吸费力，咳痰困难，声音低哑，胸闷，症状持续加重，自行加用泼尼松30 mg/d，溴吡斯的明片60 mg,6 h/次，症状无改善，出现端坐呼吸，进食困难，汗多，每日后半夜腹泻4～5次，为求进一步治疗拟“MG”收治入院。平素体质较差，有高血压病、糖尿病、腔隙性脑梗死、冠心病病史，2016年行胸腺瘤切除史。个人史、家族史无特殊。

入院查体：呼吸急促费力，端坐呼吸，不能平卧，两肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音，心率120 次/分，血压154/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神清，双侧瞳孔等大等圆，直径3.0 mm，双眼睑不全性下垂，眼球活动自如，伸舌居中，咀嚼咬牙力弱，咽反射(+)。四肢肌力，肌张力正常，肱二头肌腱反射(+)，膝腱反射(-)，病理征(-)，深浅感觉未见异常，脑膜刺激征(-)，数数1到5，屏气3 s。血常规：白细胞总数7.15×109/L，中性粒细胞百分比81.9%，Hb 96 g/L；血清自身抗体组合、甲状腺功能、肿瘤标志物、副肿瘤相关抗体检测均阴性。神经肌肉接头相关抗体检查：抗AChR抗体IgG阳性 9.137 nmol/L (<0.5 nmol/L 阴性)，抗肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)抗体IgG、抗联接蛋白(Titin)抗体IgG阴性。血清抗Caspr2抗体IgG 1∶300。床边胸片：两肺纹理增多心影增大，纵隔影增宽，左侧胸腔积液可能。胸腺CT平扫+增强：(1)胸腺瘤术后改变；(2)两下肺索条灶；(3)主动脉壁钙化；左冠脉壁少量钙化；(4)两侧胸膜增厚，两侧胸腔少量积液(左侧稍著)。EEG：广泛中度异常EEG(慢化&波为主)。头颅MRI：多发腔隙性脑梗死，未见海马、颞叶异常信号。诊断考虑：(1)MG，肌无力危象；(2)MG伴Caspr2抗体相关莫旺综合征；(3)胸腺瘤术后；(4)高血压病；(5)2型糖尿病；(6)腔隙性脑梗死；(7)冠心病。患者入院次日血气分析提示2型呼衰，予以气管插管，机械通气，治疗上予以丙种球蛋白、糖皮质激素冲击治疗，溴吡斯的明60 mg 4 h/次鼻饲，并予以抗感染，化痰，补液及对症支持等治疗。重症肌无力临床绝对及相对评分(MGARS-MG)治疗前35分，治疗后相对评分0.6，好转出院。后一直门诊随访治疗，泼尼松逐渐减量至10 mg/d，联合硫唑嘌呤50 mg 2次/d维持治疗，患者病情稳定，生活自理。

2 讨 论

MG是由于自身抗体所致的免疫性疾病，相关抗体包括[3-4]致病性抗体：抗AChR抗体、抗MuSK抗体、低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4)抗体；以及疾病严重程度相关抗体：抗Titin抗体、抗兰尼碱受体(RyR)抗体。对MG的研究[5]发现胸腺切除术在整体AChR所致MG群体有效，但在其他MG亚群如MuSK抗体相关MG效果不佳。约80%的MG患者伴有胸腺异常，20%～25%[4,6]MG患者伴有胸腺瘤；而20%～25%胸腺瘤患者可出现MG症状。MG患者合并自身免疫性疾病的风险增加[7]，10%合并自身免疫性甲状腺疾病，1%～8%合并系统性红斑狼疮和4%合并类风湿性关节炎。临床中MG患者时常存在一些被忽略的共存病[3]，对于患者症状超出MG表现时，需要考虑共存病可能。本例患者有胸腺瘤病史，除了眼睑下垂、复视，吞咽、咳痰费力，四肢肌无力外；尚存在胡言乱语、视幻觉等精神症状；失眠、睡眠时出现咀嚼、口周肌肉抽动、四肢抽动、乱摸；出现肌阵挛样肢体抽搐；双侧下肢疼痛，大腿外侧疼痛为主，烧灼感；出汗增多，需考虑合并共存病可能，故行自身免疫性脑炎相关抗体检查，发现血清抗Caspr2抗体IgG 1∶300。

Caspr2是抗VGKC复合物的结构蛋白之一[1-2]。Caspr2及富含亮氨酸的神经胶质瘤失活蛋白-1(LGI1)是神经元VGKC复合体自身抗体的主要靶抗原[8-9]。临床发现抗LGI1和抗Caspr2双抗体阳性疾病的神经系统受累广泛, 全面累及中枢、周围和自主神经。Caspr2抗体是一种能引起中枢和外周神经系统疾病的神经表面抗体[1-2]，对VGKC的正确定位至关重要。Caspr2发现以来，其临床疾病谱不断扩大[2]，现已知在边缘叶脑炎和/或莫旺综合征患者中，与Caspr2抗体相关的临床症状较多，且大多数症状有叠加。

莫旺综合征多见于老年男性，是一种罕见的自身免疫性脑炎[8]。该综合征[10-12]可呈慢性或亚急性起病，诊断时平均症状持续时间可达12个月，会同时表现周围神经过度兴奋、自主神经功能紊乱和CNS功能障碍等症状。周围神经系统受累导致痛性痉挛、神经病理性疼痛以及外周神经系统兴奋性增加；自主神经系统的表现包括心律失常、皮肤改变、出汗、流涎、流泪等增加；严重失眠、幻觉、激越、复杂性夜间行为、癫痫及精神症状等为CNS受损的表现。莫旺综合征临床诊断至少包括以下4项表现：肌肉颤搐或神经性肌强直、自主神经症状、严重睡眠障碍和波动性脑病伴生动幻觉。莫旺综合征患者头颅MRI通常正常，EEG通常为弥漫性慢波改变。EMG可见肌强直放电、肌颤搐放电；运动传导测定中可见后放电现象；纤颤电位和正锐波很少见到。莫旺综合征可能与其他自身免疫性疾病同时出现[2,10-12]，包括MG、自身免疫性甲状腺炎和过敏性皮炎等。

本例MG患者同时具有莫旺综合征的临床特征，而目前尚未检索到国内有MG合并Caspr2抗体所致莫旺综合征的病例报道。Caspr2抗体在大多数莫旺综合征患者中呈高滴度，特别是在胸腺瘤和MG患者中，约有1/2的莫旺综合征患者合并存在胸腺瘤[13]。有研究[14]报道血清CASPR2抗体滴定值≥1∶200时，诊断敏感性为85%，特异性为81%，故诊断方面不能单纯依靠抗Caspr2抗体阳性，只有较高的血清抗Caspr2抗体滴度才有助于诊断[10-12,14]。若血清抗Caspr2抗体低于1∶32更多见于其他疾病[14]，低抗体滴度可能是神经系统破坏过程中的附带现象，故目前血清抗Caspr2抗体推荐的cut-off值为1∶32。因此，在诊断过程中，除抗Caspr2抗体阳性这一检查结果外，还应与患者的临床症状、影像学表现、其他实验室检查相结合，并充分排除其他可能的疾病。对于MG患者，合并急性或亚急性起病的神经精神症状, 尤其是伴有失眠、肌肉颤搐和多汗者, 需要考虑共存莫旺综合征可能。本病例强调了MG、莫旺综合征和胸腺瘤的重叠，另外还有抗LGI1和/或抗Caspr2抗体引起自身免疫性边缘叶脑炎，这三种情况都可能与胸腺瘤有关，提示肿瘤筛查的重要性，治疗可以通过手术切除潜在肿瘤、免疫疗法能改善急性期症状，长期免疫维持治疗可以预防疾病复发。