缬沙坦对高血压患者视网膜动脉硬化的作用

郑琦 朱铭 黄晓静 柳梅 刘涛 向金明

我国正处于老龄化社会，高血压是我国最常见慢性病，也是视网膜血管异常相关疾病之一。血压与视网膜血管异常相关。持续血压升高会导致视网膜血管病理性改变，且血压越高，时间越长，血管损害越严重[1]。高血压患者应用ARB 可降低其心血管事件发生危险，且具有减轻糖尿病患者尿蛋白的作用[2]。ARB 对靶器官有很好的保护作用。有研究显示，ARB可以延缓颈动脉内膜中层厚度[2]。缬沙坦是目前临床应用较为广泛的ARB类降压药物，但其对视网膜动脉硬化的作用目前尚不明确。因此，本文通过观察高血压患者应用缬沙坦后，其视网膜动脉硬化变化情况，进一步了解缬沙坦对视网膜动脉硬化的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年12月至2018年12月于我院心内科就诊的高血压患者400例，年龄36～96岁，病程3～31年，随机分成研究组和对照组。因失访、退出等原因脱落60例，最终入组340例。研究组174例，其中男105例，女69例；平均年龄(65.65±11.01)岁；对照组166例，其中男105例，女61例；平均年龄(64.74±11.25)岁。2组男女构成及年龄分布，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，且征得患者同意。

1.2 纳入标准 符合《中国高血压防治指南2010》原发性高血压的诊断标准[3]。

1.3 排除标准 (1)有心、肝、肾等重要脏器严重病变者；(2)合并青光眼，黄斑变性等影响视力的严重眼部疾病；(3)合并免疫系统疾病患者；(4)对本试验药物过敏患者。

1.4 高血压性视网膜病变分级标准 根据患者眼底血管情况，参考Keith-Wagener法,分四级。Ⅰ级：主要为视网膜动脉轻度收缩、变窄。Ⅱ级：动脉硬化程度较Ⅰ级加重，视网膜动脉呈铜丝或银丝状，管腔不均匀、狭窄，于动静脉交叉处可有多重病理表现；Ⅲ级，主要表现为动脉硬化基础上有出血、渗出等表现，如棉绒状斑，广泛微血管改变；Ⅳ级，在Ⅲ级基础上伴有视视乳头水肿等并发症。等级越高反映患者视网膜动脉硬化程度越严重。

1.5 方法 研究组根据血压情况给予口服缬沙坦胶囊1次/d，每次剂量80 mg或160 mg，对照组根据血压情况给予口服硝苯地平控释片，1次/d，每次剂量30 mg或60 mg。给药前采集患者体重指数(BMI)、血压、血脂四项、眼底彩色照相，参照Keith-Wagener氏分级法对视网膜动脉硬化进行诊断及分级，等级越高反映患者视网膜动脉硬化越严重。利用IVAN软件计算眼底彩色照相中视网膜动静脉比值，以此反映视网膜动脉硬化情况。分别在给药后6个月和12个月进行两次随访，进行眼底照相检查并计算视网膜动静脉比值。根据眼底检查结果，比较视网膜动脉硬化患者的相关危险因素。

1.6 观察指标 统计2组病例用药前视网膜动脉硬化发生例数，对比2组病例各自用药前后视网膜动静脉比值的变化，对比2组用药6个月及12个月视网膜动静脉比值变化差异情况。比较合并视网膜动脉硬化的高血压患者高血压病程、体重指数(BMI)、血压、血脂情况差异。

2 结果

2.1 研究组和对照组降压效果比较 用药前2组收缩压及舒张压水平差异无统计学意义(P>0.05)，用药6个月及12个月，研究组和对照组收缩压及舒张压均较治疗前有所降低，降压效果方面，用药6个月及12个月后，2组收缩压下降水平无明显差异(P>0.05)，对照组舒张压下降水平较研究组显著(P<0.05)。见表1、表2。

表1 用药6个月2组血压水平比较

表2 用药12个月2组血压水平比较

2.2 2组病例眼底检查结果 2组共入组340例，经入院后首次眼底检查诊断为视网膜动脉硬化患者193例，研究组99例，对照组94例，无视网膜动脉硬化患者147例，研究组75例，对照组72例，不同级别患者人数，用药前眼底动脉硬化级别无显著性差异。见表3。

表3 2组视网膜动脉硬化发生情况比较 例(%)

2.3 2组视网膜动静脉比值变化比较

2.3.1 用药6个月，2组视网膜动静脉比值比值变化无明显差异(P>0.05)。见表4。

表4 用药6个月2组视网膜动静脉比值比较 例(%)

2.3.2 用药12个月后，2组视网膜动静脉比值变化有显著差异(P<0.05)，研究组比值增大比例高于对照组，而比值减小比例低于对照组。见表5。

表5 用药12个月后2组视网膜动静脉比值比较 例(%)

2.4 视网膜动脉硬化患者危险因素比较 合并视网膜动脉硬化患者体重指数、高密度脂蛋白胆固醇水平及低密度脂蛋白胆固醇水平高于不合并视网膜动脉硬化患者(P<0.05)，二者收缩压水平、舒张压水平、总胆固醇水平、无明显差异(P>0.05)。见表6。

表6 视网膜动脉硬化患者与无视网膜动脉硬化患者相关风险因素比较

3 讨论

高血压与视网膜血管异常相关。视网膜血管异常可以反映全身血压升高，其严重程度也可以反映高血压病的严重程度。ARB类药物是常用的降压药物，因其副作用小，在高血压患者中有广泛有应用。高血压与高血脂和血管病变有一定相关性，大量实验研究表明，脂类含量的升高是血管硬化的主要诱因。ARB可促进脂肪细胞中AT2介导的代谢改善视网膜病变。高血压视网膜病变的主要特征是广泛的微血管病变，血压增高使视网膜小动脉发生狭窄、硬化、粗细不均、视网膜动静脉比值减小，眼底镜检查下可出现不同程度的特征性表现，包括银丝状表现、视网膜动静脉压迫征、毛细血管渗漏、微动脉瘤、视网膜出血、水肿及渗出等。同时，血压增高导致的小动脉痉挛会导致视网膜动脉发生缺血改变，进一步引起视网膜病变[4-6]。在高血压的疾病病程中，随着病程的不断进展，眼底视网膜病变的逐渐加重[7-10]。

视网膜血管成像技术的最新进展促进了计算机辅助方法的发展，高清的视网膜影像图片使得测量和量化视网膜微血管系统得以实现。这些定量评估已广泛应用于临床实践。多项国外研究显示，视网膜动静脉口径与心血管、代谢、炎症和生活方式等多项危险因素有关。这些研究一致发现，高血压会导致视网膜动脉直径变小，而吸烟和体重指数大则会导致视网膜静脉直径增大。有研究表明：随着眼底动脉硬化程度的增加,冠状动脉慢血流的发生率逐渐增加, 眼底动脉硬化和冠状动脉慢血流现象具有一定的相关性,是冠状动脉慢血流的独立预测因子[11]。视网膜静脉阻塞的发生与其危险因素高血压、高脂血症、糖尿病、高水平脂蛋白a、高同型半胱氨酸血症、凝血因子V Leiden基因突变密切相关, 尚未发现视网膜静脉阻塞发生的保护因素[12]。视网膜中央静脉直径随着高敏C反应蛋白表达水平的升高而增宽, 动静脉比随着高敏-C反应蛋白表达水平的升高而减小。眼底血管直径的改变或许可与高敏C-反应蛋白一起作为标志物用来预测心脑血管疾病的发生[13]。本研究发现，体重指数，高密度高密度脂蛋白胆固醇水平及低密度脂蛋白胆固醇水平会影响视网膜动脉硬化的发生，本研究未发现血压水平影响动脉硬化的发生，可能与本研究血压数值为采集时即刻数值，不能反映患者发病后长期血压情况，故高血压对视网膜动脉硬化的影响尚待待长期多次随访观察以得出进一步结论。

我们将患者用药前后视网膜动静脉比值进行对比研究，进一步了解患者用药前后视网膜动脉硬化程度的变化。通过本研究发现，治疗12个月后，研究组视网膜动静脉比值较前减小的发生率低于对照组，可见高血压患者应用缬沙坦后，可在一定程度上缓解视网膜动脉硬化的进展。可能有以下两个方面原因：(1)缬沙坦可通过与血管紧张素Ⅱ的1型受体进行特异性结合，使得血管紧张素Ⅱ失活，减轻了动脉硬化的进；(2)相关研究亦表明，视网膜硬化是一种炎性反应性疾病，其发生发展的过程与炎性因子关系密切，缬沙坦通过抑制血管收缩和醛固酮的释放，减少炎性因子合成，从而减轻视网膜动脉硬化的程度。本研究还发现研究组和对照组用药后的收缩压均较治疗前明显降低(P<0.05)；2组降压程度无明显差异，表明缬沙坦与硝苯地平控释片在降低收缩压方面均有较好的临床效果，可广泛应用于高血压患者。硝苯地平控释片组用药后舒张压下降更明显，可能提示该药在降低舒张压方面疗效优于缬沙坦。

综上所述，缬沙坦可以有效减少高血压患者的视网膜动脉硬化进展，为减轻高血压患者视网膜动脉硬化的发生，提供一种新的临床思路。