米安色林药理学机制及临床应用研究进展

郭放 姚远 易正辉

米安色林于1966年合成，刚开始的资料并没有显示其可能的抗抑郁作用，但随后的临床药理学研究表明它是一种有效的抗抑郁药，并且与三环类抗抑郁药相比，有更少的抗胆碱能作用和心脏毒性[1]，米安色林和米氮平一样，同属NE能及特异性5-HT受体拮抗剂(NaSSA)类抗抑郁药物，通过阻断去甲肾上腺素α2自受体和异受体，选择性阻断5-HT2型受体和5-HT3型受体，同时阻断H1受体来发挥其抗抑郁、抗焦虑、促睡眠的作用，不过与米氮平不同，米安色林还具有强效的α1受体拮抗作用，α1受体拮抗作用联合H1受体拮抗作用，有效阻断脑内唤醒系统，镇静作用更为明显[2]。国外有关米氮平的临床研究较多，而米安色林研究较少，国内近年来有关米安色林的研究日益增多，因此本文对米安色林的药理作用机制及临床研究进行综述。

1 药理学机制

图1 米安色林化学结构

盐酸米安色林的分子量为300.08。米安色林为NE能及特异性5-HT受体拮抗剂(NaSSA),能阻断去甲肾上腺素α2自受体和异受体，增加NE和5-HT在突触间隙的浓度，起到抗抑郁、抗焦虑、促进睡眠作用，并能选择性阻断5-HT2型受体和5-HT3型受体，减少性功能障碍和恶心呕吐的副作用，同时阻断H1受体，具有镇静作用。但其并不能抑制去甲肾上腺素的再摄取。米安色林有左旋和右旋两种对映体，其都有药理活性，但两种对映体的抗抑郁活性都比消旋体低，因而临床使用的是消旋体。米安色林口服吸收后2 h在体内达到峰值(Cmax)，主要分布于脑、心、肝等器官，血浆的半衰期为(9.6±2.1)h，清除半衰期为(16.1±6.8)h[3]。米安色林生物利用度较低，约为30%，有首过效应。血浆蛋白结合率96%，口服6 d达稳态血浓度，治疗血浓度为25～70 ng/ml[4]。95%的米安色林经肝脏代谢，途径为去甲基、8-羟化和N-氧化，最后由肾脏排出。其中，去甲基代谢物对突触前α受体的拮抗比米安色林稍弱；而对5-HT再摄取的抑制比米安色林稍强，但比丙咪嗪弱得多。8-羟化代谢物对5-HT和NE的摄取均无抑制作用，但对突触前α受体的拮抗能力与米安色林相同。N-氧化代谢物则无药理活性[1]。Shami等[5]研究显示，米安色林的体内代谢和年龄有很大关系。给年轻人和老年人标准剂量的药物，在稳定状态下会达到不同的血浆浓度，这主要体现在药物的清除差异上。老年受试者的药物稳态浓度是年轻患者的2倍，相对较高的血浆浓度和老年患者的药物半衰期延长可能会导致过度和长期的镇静效果[5]。

2 临床研究

2.1 与其他抗抑郁药的对照研究 米安色林与其他临床常使用的抗抑郁药的疗效比较，所有研究都是前瞻性的随机对照研究，研究时间均在4～12周内。见表1。

表1 米安色林与其他临床常使用的抗抑郁药的疗效比较

在米氮平与米安色林的对照研究中，米氮平组给予米氮平治疗，起始剂量为15 mg/d，2周内加至30 mg/d[6-9]。米安色林组给予米安色林治疗，起始剂量为15 mg/d，2周内加至60 mg/d，治疗期间禁止使用其他抗抑郁药物。2种药物治疗后HAMD评分下降均有显著性，组间汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分差异无显著性，总体疗效与不良反应没有显著差异，不良反应多见于治疗初期，程度较轻，一般不需特殊处理，随着治疗进展而减轻或消失。

米安色林也与五羟色胺再摄限抑制剂(SSRI)类药物进行了比较，包括西酞普兰，草酸艾司西酞普兰，氟西汀，舍曲林。研究中使用的药物剂量如下。

草酸艾司西酞普兰：草酸艾司西酞普兰组开始剂量5 mg/d，晨服， 2周内加至10～15 mg/d，平均(11.6±2.2)mg/d。米安色林开始剂量15 mg/d，睡前服，2周内加至30～60 mg/d，平均剂量(38.4±10.2)mg/d，研究期间不合用其他抗抑郁药[10]。

氟西汀：氟西汀组给予氟西汀治疗，起始剂量20 mg，每早顿服，根据病情在2周内可加至60 mg，米安色林组给予米安色林治疗，起始剂量30 mg，每晚顿服，根据病情在2周内可加至90 mg/晚[13]。

舍曲林：舍曲林组给予舍曲林口服，起始剂量25 mg/d，2周后加至50～100 mg/d，一直服用到观察结束；米安色林组给予米安色林口服，起始剂量15 mg/d，2周后增至30～45 mg/d，一直维持到治疗结束[14]。

总体来说这四种药物的疗效与米安色林无显著差异，草酸艾斯西酞普兰显效快于米安色林，不良反应较少[10]，而米安色林起效快于西酞普兰，氟西汀和舍曲林[11-14]。前2周西酞普兰组TESS评分高于米安色林组，4周与8周末低于米安色林组。不良反应的发生均较少且轻微，不需特殊处理，但在与舍曲林的对照研究中发现米安色林组有1例患者白细胞减少，经常规对症处理后好转不明显。

在与文拉法辛的对照试验中，文拉法辛使用剂量75～225 mg/d，平均(163.65±16.42)mg/d；米安色林使用剂量15～90 mg/d，平均(45.1±7.12)mg/d。与文拉法辛相比，二者的临床疗效无统计学差异[15]，文拉法辛显效快于米安色林，临床不良反应少。

米安色林与米那普伦、阿米替林、多虑平、丙咪嗪的临床疗效没有显著差异[16-20]。同时米安色林起效快于多虑平与丙咪嗪，在治疗第1周就起效，而米安色林的不良反应发生率均低于4种药物。研究中使用的药物剂量如下：

1.4统计学分析采用SPSS18.0进行统计分析,计量资料以(±s)表示,t检验,计数资料用n(%)表示,χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

米那普伦：米那普伦组给予12.5～50 mg，2次/d，米安色林组给予30～60 mg米安色林治疗，1次/d[16]。

阿米替林：阿米替林组剂量75～200 mg/d，米安色林组剂量30～90 mg/d[17]。

多虑平：多虑平组剂量25 mg/片，初始剂量25 mg，2次/d或3次/d口服，最大剂量250 mg/d。米安色林组起始剂量为30 mg/d，以后根据病情调整剂量，最大剂量90 mg/d[19]。

丙咪嗪：丙咪嗪初始剂量为25 mg/次，2次/d或3次/d口服，最大剂量250 mg/d，米安色林后初始剂量为30 mg/d，以后根据病情调整剂量，最大剂量90 mg/d[20]。

另一项与丙咪嗪的对照试验还指出米安色林对患者社会功能的改善优于丙咪嗪，能让患者更好地回归社会[21]。这种对社会功能的改善和对症状的改善不一致，用药第10个月后趋于稳定[22]。

2.2 米安色林与其他药物的联合使用 在治疗精神病性抑郁症患者的研究中，2组均口服利培酮，对照组联合阿米替林，结果发现两种用药方式疗效相当，差异无统计学意义(P>0.05)，米安色林组显效更快，不良反应发生率更低，且在改善躯体化与焦虑症状效果上优于阿米替林，但阿米替林改善睡眠障碍效果更显著[23]。产生这一结果的原因可是与米安色林具有抗焦虑作用，而镇静作用较弱，提示米安色林联合利培酮治疗能在早期能有效缓解患者的焦虑症状，从而提高其治疗依从性。因为米安色林与神经阻滞药合用会增加锥体外系反应，合并利培酮的剂量不宜偏大。

在治疗偏头痛的研究中，对照组单用氟桂利嗪，研究组加用米安色林，研究组总有效率均高于对照组，且汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分和汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分均低于治疗前和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)[24-27]。氟桂利嗪联合米安色林能改善患者的焦虑，抑郁症状和睡眠状况进而改善偏头痛症状，疗效显著且安全性高。其原因可能在于氟桂利嗪能通过血脑屏障，在中枢中发挥钙离子阻滞剂的效果，阻断平滑肌动作电位，进而纠正缺血缺氧状态，产生止痛效果；米安色林在发挥抗抑郁药作用之外，还可以降低患者对感觉刺激的敏感性。

在治疗肠易激综合征的研究中，对照组35例单用马来酸曲美布汀100 mg，3次/d，餐前30 min左右服用，治疗组35例加用米安色林30 mg口服，1次/晚，研究期间2组患者均停用其他药物。治疗组的消化道症状，焦虑抑郁症状改善的总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)[28]。2组的不良反应发生率较低，差异无统计学意义(P>0.05)，对照组有3例患者出现腹泻，治疗组有4例患者出现嗜睡，轻度头晕，2例患者出现腹泻，这些不良反应均在1周后均消失，不影响治疗。

一项联用米安色林和小剂量舒必利治疗抑郁症的研究中，对照组单用米安色林，研究组联用米安色林与舒必利，2组在8周研究期间均不使用其他药物。研究结果发现与单用米安色林相比，联用两种药物的疗效显著增高，不良反应和单用相当，2组均未出现血象及肝肾功能明显异常，恶心与呕吐发生较少[29]。同时联用两种药物的嗜睡与头晕的不良反应有所减少，这一结果可能与这两种药物通过不同的受体发挥抗抑郁作用有关。

2.3 米安色林在特殊人群中的使用 一项治疗男性抑郁症伴性功能障碍患者的研究中使用了米安色林，与5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类药物进行对照试验，包括帕罗西汀，氟西汀，西酞普兰，舍曲林，氟伏沙明。结果显示2组抑郁症状明显改善，疗效无显著差异，但米安色林治疗组的勃起功能指数国际自评问卷(IIEF)评分显著高于SSRI治疗组，表明米安色林能更好地改善抑郁症患者的性功能障碍，这与它能阻断5-HT2受体有关[30]。另一项临床研究认为，使用低剂量的米安色林作为SSRIs的附加治疗，可以干预并抑制SSRIs引起的性功能障碍，且耐受性良好[31]。

在米安色林与氯丙咪嗪治疗强迫症的临床对照实验中，米安色林组在4、8周末的YALE-BROWN评分低于氯丙咪嗪组，至研究结束的第12周末两种药物的疗效差异无统计学意义，表明米安色林与氯丙咪嗪治疗强迫症的疗效相当，而米安色林起效更快[32]。有病例报告发现，使用氟伏沙明治疗强迫症患者可发生静坐不能，这一不良反应在改用小剂量米安色林后得到改善，同时没有发现强迫症症状的加重[33]。

在一项治疗伴有焦虑症状的抑郁症患者的临床对照试验中，分别给予2组患者米安色林与氟西汀，发现第2、4周末米安色林组HAMD评分低于氟西汀组，第1、2.4周末米安色林组HAMA评分低于氟西汀组[34]。该文献认为米安色林疗效较好，起效更快，有更强的镇静与抗焦虑作用，不良反应与氟西汀无统计学差异。有关治疗类风湿关节炎伴焦虑抑郁患者的研究发现，接受传统改善病情的抗风湿药物与舍曲林或米安色林联合治疗的患者健康评定量表(HAQ)评分最低，能更好地改善患者的社会功能[35]。也有比较米安色林与阿普唑仑治疗焦虑症疗效及不良反应的研究表明，米安色林组治疗有效率为77%，阿普唑仑组为71%，差异无统计学意义，米安色林与阿普唑仑均无严重不良反应，但米安色林较阿普唑仑服用更为方便[36]。

在治疗产后抑郁症的临床研究中，米安色林合并认知治疗可以显著降低HAMD评分，并改善患者的社会功能，如人际关系敏感、敌对等[37]。一篇关于乳腺癌女性抑郁症药物治疗的综述认为，与安慰剂相比，米安色林显著改善了抑郁症状和生活质量，而三环类抗抑郁药地昔帕明和SSRI帕罗西汀对抑郁症无显著影响[38]。一项为期6周的随机、双盲、安慰剂对照研究，在55名患有乳腺癌(Ⅰ期或Ⅱ期且无已知转移)的抑郁女性中研究了米安色林的疗效和安全性，结果表明在治疗28 d和42 d后，汉密尔顿抑郁量表评分从基线下降和反应者数量的下降上具有显著统计学差异，说明米安色林治疗显着改善了癌症患者的抑郁症状，并且耐受性良好[39]。对73名患有癌症的女性抑郁症患者进行的随机对照试验评估了米安色林的疗效和安全性，结果显示，与安慰剂相比，米安色林在第7、21和28天汉密顿抑郁量表(HDRS)有显着改善，在第7天和第28天ZUNG氏抑郁自评量表(ZSRDS)有显著改善，在第7、14、21和28天临床疗效总评量表(CGI-S)有显著改善，表明米安色林在降低抑郁症的严重程度和持续时间方面优于安慰剂，尤其是在晚期癌症患者中[40]。

有随机双盲研究比较了西酞普兰和米安色林对336名患有或不患有痴呆症的老年抑郁症患者的疗效和耐受性，与没有痴呆症的患者相比，痴呆症患者的 蒙哥马利抑郁评定量表(MADRS)总分下降幅度较小，两种治疗均耐受良好，不良事件发生率相对较低[41]。使用米安色林更容易出现疲劳和嗜睡，而使用西酞普兰更容易导致失眠。一项病例报告表明，米安色林可以显著改善阿尔茨海默症患者的重度抑郁症，在治疗过程中研究者没有发现体位性低血压、嗜睡和头晕等相关不良反应[42]。

在米安色林与帕罗西汀治疗抑郁症的对照研究发现，米安色林组和帕罗西汀组HAMD-24睡眠因子评分差异有统计学意义，2组的不良反应发生率无差异，提示2组安全性相当，米安色林可以更好地改善抑郁症患者的失眠症状[43]。在脑卒中后抑郁的患者中，米安色林对失眠症状的恢复有一定的促进作用[44]。在入睡困难为主的慢性失眠患者中，米安色林增加睡眠时间、改善睡眠质量的效果较艾司唑仑更好[45]。

一项关于成人难治性抑郁症的研究发现，与继续抗抑郁药单药治疗相比，将目前的治疗改用米安色林时，抗抑郁效果没有明显差异，但加用米安色林时，抑郁症状严重程度评分有所改善[46]。

在治疗精神分裂症的临床研究中，有研究表明抗精神病药联合米氮平或米安色林对阴性症状表现出一定程度的疗效，并且二者似乎都能增强神经认知功能，而相比之下，没有明确的证据支持选择性5-羟色胺再摄取抑制剂对精神分裂症的临床疗效[47]。该研究指出，米安色林或米氮平可以通过阻断5-HT2A或5-HT2C受体增强前额叶儿茶酚胺活性从而增强前额叶皮质的活性，通过调控5-HT3受体增加乙酰胆碱的释放，通过抑制α2受体增强去甲肾上腺素介导的对环境刺激的反应，最终改善患者的神经认知。有研究发现，米安色林合并抗精神病药改善精神分裂症阴性症状的效果优于单用抗精神病药[48]。

较高剂量的米安色林(30～90 mg/d)主要用于治疗重度抑郁症，近年来，有人提出米安色林的5-HT2A受体拮抗作用在低剂量(15 mg/d)时占优势，有助于发挥其抗静坐不能的特性。在一项双盲研究中，米安色林被证明对抗精神病药引起的慢性静坐不能治疗有效[49]。另一项开放性研究中，16名出现第一代抗精神病药诱导的静坐不能的患者接受了低剂量米安色林(15 mg/d)的治疗[50]。在治疗的第3天，14名患者检测到有益的效果，主要包括内部不安的主观感觉消失，特征性静坐不能的运动显著减少，其不良反应是轻微一过性的镇静和体位性低血压。

2.4 米安色林治疗的成本效益研究 天津市安宁医院研究了5种抗抑郁药的成本效果与经济效应[51]，将128例门诊患者随机分为5组，分别给予帕罗西汀，文拉法辛，西酞普兰，米氮平和米安色林。研究结果表明米安色林与其他药物相比单位效果所花成本最低，成本效应关系最好，但是可能引起视物模糊，这一不良反应在其他药物中没有发现。

2.5 药物相互作用 米安色林能够加重乙醇对中枢的抑制作用，所以在使用米安色林期间，应该注意禁酒。同时，米安色林不应与单胺氧化酶一起服用，在停用单胺氧化酶抑制剂之后，2周内禁止服用米安色林，否则过量的去甲肾上腺素和5-羟色胺无法及时代谢，会有过度的兴奋作用。米安色林的N-去甲基化主要由CYP1A2酶和CYP3A4酶催化，因此，具有CYP3A4酶诱导作用的药物，如卡马西平、苯妥英钠等，有可能促进米安色林的代谢，从而降低其血药浓度，削弱米安色林的作用。一项关于CYP2D6酶抑制剂硫利达嗪和米安色林相互作用的研究表示，硫利达嗪显著增加了S(+)-米安色林的血浆浓度，但不增加R(-)米安色林的血浆浓度，硫利达嗪还显著增加了S-去甲基米安色林和R-去甲基米安色林的血浆浓度[52]。另一项研究表示，S(+)-米安色林和曲唑酮的稳态血浆浓度存在正相关，表明这两种药物的代谢能力相互关联，即CYP2D6酶同时参与S(+)-米安色林和曲唑酮的代谢[53]。中枢神经抑制剂，如巴比妥酸衍生物等，有可能增强药物相互作用，但作用机制不明。米安色林与降压药如可乐定、甲基多巴、胍乙啶或普萘洛尔等没有明显相互作用，但建议同时服用两种药物的患者检测血压[54]。

2.6 安全性 与三环类抗抑郁药相比，米安色林表现出较少的抗胆碱能不良反应[55]。与阿米替林的开放、双盲研究对比，Ghose等[56]发现，患者在阿米替林治疗期间唾液分泌量减少，而在米安色林治疗期间唾液分泌量反而有所增加，但并不是所有的试验都表明米安色林会导致唾液分泌量增加。

相对于三环类抗抑郁药的心脏毒副作用，米安色林没有明显的心脏毒性。在一项性别分层双盲、随机对照试验中，对18名健康的年轻志愿者进行了米安色林与阿米替林和安慰剂的比较，从第1天开始药量逐渐增加，到第6天开始阿米替林维持剂量150 mg/d，米安色林维持剂量60 mg/d,分别治疗8 d后结果显示，阿米替林组的心率有显著增加。测定收缩时间间期(STI)，发现阿米替林组的排血前时期(PEP)和PEP/LVET(LVET为左心室排血时间)的数值都比米安色林组高，说明治疗剂量的三环类抗抑郁药可能产生有害的心脏毒性，而米安色林几乎没有心脏毒性[57]。

在一项活体动物实验中研究发现，米安色林对大脑单胺摄取没有影响[1]。在12例双盲研究中也获得了类似的结果，其中接受阿米替林治疗6例，接受米安色林治疗6例；用阿米替林治疗的患者酪胺敏感性下降了3～10倍，但用米安色林没有观察到明显的变化；说明在人类中，治疗剂量的米安色林对周围去甲肾上腺素摄取没有影响[5]。

Crome等[58]对于过量服用抗抑郁药的研究发现，米安色林的致命毒性指数(FTI)为5.6，明显低于三环类抗抑郁药物，如阿米替林(FTI为46.5)、丙咪嗪(FTI为28.4)。单独过量服用米安色林而中毒的有54例，其中意识正常22例，嗜睡21例，浅昏迷3例，血压增高9例，血压降低1例，窦性心动过速4例，心动过缓2例，头晕1例，呕吐4例，瞳孔缩小或扩大各1例。同时阿米替林中毒485例，其中昏迷164例,抽搐62例，心脏并发症141例(停搏的12例)，死亡16例[1]。可以看出，过量服用米安色林的安全性药要高于三环类抗抑郁药。

米安色林的不良反应主要有失眠、口干以及焦虑、便秘等，偶尔还会出现造血功能障碍(如粒细胞缺乏症、血小板减少症等[60])、躁狂、肝损害等，能够加剧乙醇对于中枢的抑制作用，应用期间应注意禁酒[61]。

米安色林是一种新型的多重作用的抗抑郁药。它能增强去甲肾上腺素能和5-羟色胺的神经传递。与三环类抗抑郁药相比，米安色林的抗胆碱能作用、心脏毒性更小，对大脑单胺摄取没有影响，过量服用的致死性小。但其偶尔会出现造血功能障碍、躁狂、肝损害等不良反应，并且能够加剧乙醇对于中枢的抑制作用。米安色林与SSRI类药物、文拉法辛、阿米替林、米那普仑、多虑平、丙咪嗪等药物疗效相当。米安色林能够较好地改善男性抑郁症患者的性功能障碍，与氯丙咪嗪相比，治疗强迫症的疗效相当，且米安色林起效更快；与氟西汀相比有更好的抗焦虑效果；与帕罗西汀相比，对产后抑郁、失眠也有较好的治疗效果；米安色林对精神分裂症的阴性症状有一定程度的疗效，并能增强精神分裂症患者的神经认知功能，同时，米安色林对抗精神病药引起的慢性静坐不能治疗也有一定效果。与帕罗西汀、文拉法辛、西酞普兰、米氮平相比，米安色林单位效果所花成本最低，对患者来说更为经济适用。综上所述，米安色林是一种全面而有效的抗抑郁、抗焦虑、促进睡眠的药物。