去甲万古霉素治疗老年耐甲氧西林金黄色葡萄球菌下呼吸道感染效果观察

谢志杰 宋国斌 仇新军 张丽娟

下呼吸道感染性疾病主要包括肺炎、慢性阻塞性肺部疾病急性加重以及支气管扩张急性发作等，是严重威胁老年人生命健康的一类感染性疾病。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是引发医院和社区获得性感染的最重要致病菌之一，尽管近年来MRSA在金黄色葡萄球菌中的分离率有所降低[1]，但其仍是医院获得性肺炎等下呼吸道感染的主要病原菌。老年患者因自身营养状态下降、免疫功能减低及主要脏器功能衰退，一直是MRSA下呼吸道感染的高发人群。目前，去甲万古霉素等糖肽类药物以及利奈唑胺均为MRSA下呼吸道感染常用的有效抗菌药物。本研究以利奈唑胺治疗组为对照，探讨去甲万古霉素在治疗老年患者MRSA下呼吸道感染的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例选择2019年1月至2022年1月石家庄市人民医院老年病科收治的MRSA下呼吸道感染的住院患者46例作为研究对象，年龄≥65岁，性别不限。但均排除恶性肿瘤、粒细胞减少或缺乏、血小板减低、正在接受较大剂量激素治疗或应用免疫抑制剂、严重心、肾、肝功能异常。患者在治疗初期允许应用主要针对革兰阴性菌的抗菌药物，但疗程≤5 d，但近期(4周内)未应用过糖肽类药物和利奈唑胺。根据试验前设定的随机数字表分别进入观察组(去甲万古霉素治疗,n=23)和对照组(利奈唑胺治疗,n=23)。观察组中,男14例，女9例;年龄65～87岁，平均(74.8±6.2)岁;临床肺部感染评分(clinical pneumonia infection score，CPIS)为(7.72±1.24)分。对照组中,男16例，女7例；年龄67～86岁，平均(76.1±6.8)岁； CPIS为(7.88±1.32)分。2组患者在性别构成比、年龄以及CPIS等方面差异无统计学意义(P>0.05)。且该研究经本院伦理委员会批准，2组患者均签署知情同意书。

1.2 临床及微生物学诊断标准 诊断参照欧洲呼吸学会(ERS)和欧洲临床微生物和感染病协会(ESCMID)共同颁布的《成人下呼吸道感染诊治指南》以及中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)、中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)、慢性阻塞性肺疾病全球倡议、中国成人支气管扩张症诊治专家共识等。病原微生物培养标本取自患者清洁口腔后咳深部痰液所获得，及采用无菌吸痰管或床旁纤支镜吸取患者气管内痰液标本取得。所有痰液标本均先行痰涂片检查证实为合格标本，即低倍镜下观察，鳞状上皮细胞计数<10个/低倍视野、白细胞计数>25个/低倍视野，或二者比例<1∶2.5。连续3次痰培养均培养出MRSA菌株。

1.3 方法 2组患者均予合理氧疗、营养支持、维持水电解质及酸碱平衡、廓清气道、解痉平喘、基础疾病控制等辅助治疗，必要时给予无创或有创机械通气治疗。

1.3.1 观察组给予去甲万古霉素(商品名：万迅，华北制药股份有限公司，0.4 g/支)，静脉滴注，剂量为0.8 g/次，每12小时1次，治疗时间10～14 d。

1.3.2 对照组给予利奈唑胺(商品名：斯沃，美国辉瑞制药公司，0.6 g/袋)，静脉滴注，0.6 g/次，每12小时1次，治疗时间10～14 d。

1.4 疗效判定标准 参照《抗菌药物临床临床应用指导原则》进行治疗效果的评定，将临床疗效分为四级(即痊愈、显效、进步、无效)。痊愈：是指感染相关症状、体征、实验室检查以及病原学检查4项指标均完全恢复正常；显效：是指病情明显好转，但上述4项指标中至少有1项尚未完全恢复正常；进步：是指感染相关症状、体征有所改善，但实验室检查未恢复正常，并且痰菌培养认定为阳性；无效：是指经治疗后病情未见好转，甚至反而加重，需要更换其他抗感染药物治疗。而其中痊愈及显效合计为有效。有效率(%)=(痊愈例数+显效例数)/总例数×100%。

1.5 观察指标

1.5.1 MRSA清除率：连续2次下呼吸道分泌物细菌培养未见MRSA生长，并且2周内未见复阳定义为清除。

1.5.2 不良反应：治疗过程中的药物不良反应根据发生时间、类型、程度以及转归可以划分为与该药物无关、可能无关、可能相关、很可能相关和肯定相关5个级别进行评定，后三者统称为药物不良反应，并以此计算出药物不良反应的发生率。①肾功能损伤：用药后患者血肌酐值较用药前水平升高≥50%或者较基线值升高水平超过44 μmol/L，而且数值连续2次均为异常。②血小板减少定义为：用药后患者血小板计数减少达到≤75%基线正常值下限，或基线值已经发生了异常。

1.5.3 相关指标恢复正常时间：观察体温、白细胞、C-反应蛋白(CPR)恢复正常时间。

1.6 统计学分析 应用SPSS 17.0统计软件，计数资料(治疗有效率、MRSA清除率、药物不良反应发生率)比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组间临床疗效比较 2组临床治疗的有效率比较，差异无统计学意义(χ2=0.119，P>0.05)。见表1。

表1 2组间临床治疗有效率比较 n=23，例

2.2 2组间MRSA清除率比较 2组MRSA清除率比较，差异无统计学意义(χ2=0.965，P>0.05)。见表2。

表2 2组间MRSA清除率比较 n=23

2.3 2组患者治疗相关指标恢复正常时间比较 观察组患者体温恢复正常时间、白细胞计数及C-反应蛋白恢复正常时间与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗相关指标恢复正常时间比较

2.4 2组治疗药物不良反应发生率比较 观察组发生急性肾损伤3例，发生在用药的10～14 d，停药7 d后恢复正常，对照组无发生肾功能损害。而对照组发生血小板减少4例，同样发生在用药10～14 d，停药7 d 后恢复正常。2组患者均无严重胃肠道反应、皮疹、药物热的其他药物不良反应发生。2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.168，P>0.05)。见表4。

表4 2组患者间药物不良反应发生率比较 n=23，例

3 讨论

MRSA通常指的是包含mecA 基因或苯唑西林MIC≥2 μg/ml的金黄色葡萄球菌菌株，它对已经上市的目前所有β-内酰胺类抗生素均表现为耐药[2]。而根据感染场所的不同，又可以将其划分为医院获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(HA-MRSA)和社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)。MRSA的耐药性及致病力与其基因类型有关，HA-MRSA和CA-MRSA的耐药性及遗传基础并不相同，目前多倾向于根据分子生物学特征来进行鉴别和明确菌株克隆来源[3，4]。HA-MRSA与CA-MRSA的耐药性也并不一致，二者对青霉素及氨苄西林的耐药率均高达100%，但HA-MRSA对其他多种抗菌药物耐药率却高于CA-MRSA，前者对喹诺酮类、利福平、庆大霉素、磺胺类药物耐药率多≥50%，而CA-MRSA 多重耐药情况相对少见[5]，大多对非β-内酰胺类抗菌药物敏感。

尽管受我院实验室条件所限，并未能对本研究所分离菌株进行基因类型的鉴定，但根据患者发病场所及临床特征判断，本研究所涉及病例均为HA-MRSA感染。MRSA多重耐药机制的产生与其所产生一种特殊青霉素结合蛋白(PBP-2a)密切相关，这种结合蛋白与β-内酰胺类的抗生素亲和力低，因此使得细菌对甲氧西林、苯唑西林等β-内酰胺类抗生素产生了耐药性[6]。

PBP-2a还可以通过改变抗菌药物的作用靶位点、外排泵及产生修饰酶等多种作用机制，对包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大环内酯类在内的多种抗菌药物产生耐药性[7]。2018年CHINET中国细菌耐药性监测资料显示，MRSA对庆大霉素、左氧氟沙星、克林霉素、红霉素的耐药率为28.6%～82.4%，保持在较高水平，仅有磺胺甲唑/甲氧苄啶(7.6%)和利福平(12.2%)的耐药率较低，尚未发现对万古霉素、替考拉宁以及利奈唑胺耐药的菌株[1]，而呼吸系统分离菌株的耐药性则更为突出。因此，选择恰当的抗感染药物治疗对于改善MRSA下呼吸道感染患者的预后至关重要。

近年来，糖肽类抗生素一直是多个临床指南和专家共识所推荐的治疗MRSA感染首选药物[8,9]。去甲万古霉素也属于糖肽类药物，是我国自主研发的抗菌药物，其药物结构与万古霉素相似，仅缺少一个甲基，对MRSA同样具有明显的抗菌效果[10]，去甲万古霉素可以抑制细菌细胞壁的合成，减少糖肽聚合酶的产生[11]，同时，可以溶解敏感细菌，来影响其细胞壁合成和渗透性，能够有效的抑制病原菌RNA合成及复制[12]，从而对革兰阳性球菌发挥明显抗菌作用。研究显示去甲万古霉素与万古霉素具有相同的抗菌谱和抗菌活性[13]，二者的药物不良反应均较轻且无差异[14]，而从药物经济学考虑，去甲万古霉素抗感染治疗的成本又低于万古霉素[15]。利奈唑胺则是人工合成的唑烷酮类抗菌药物，其结构特点及作用机制，都使其不易产生和其他抗菌药物的交叉耐药[16]，临床上常与糖肽类药物互相作为备选药物。

应该如何选择针对MRSA的抗菌药物是临床上常常遇到的治疗难题。在本研究表明这两种药物在治疗老年患者MRSA下呼吸道感染的临床及细菌学疗效相当，与国内相关文献报道的结论[17]一致，与Kalil等[18]报道相似。在药物不良反应方面，本研究显示肾脏毒性仍是去甲万古霉素应用过程中的最主要不良反应，但其肾损害具有可逆性，多发生于老年人群，可能与老年人群肾小球滤过率生理性减退，药物清除速度减慢有关。

国内临床药代动力学研究也显示，老年人静脉滴注同等剂量的去甲万古霉素后[19]，血药峰浓度高于中青年人，而谷浓度相近，提示老年患者应用去甲万古霉素后更容易出现血药浓度过高。因此临床应用该药物时应根据患者肌酐清除率水平酌情调整药物剂量。但利奈唑胺抑制细菌蛋白质合成的同时，同样抑制了人体线粒体蛋白质合成，线粒体氧化磷酸化为人体重要器官功能，因此耗能较多的器官如骨髓、视神经、脑在应用该药物时可能发生功能减退。在应用利奈唑胺患者出现骨髓抑制的报道中，尤其以血小板减少最为常见，也可以表现为贫血、白细胞减少或者全血细胞减少，而停用该药物后血细胞指标一般都可以上升并回复到治疗之前的水平。本研究同样显示，利奈唑主要不良反应为血小板减少，其原因还可能与免疫介导等有关。

金黄色葡萄球菌下呼吸道感染的胸部影像学并没有特异性，对于病情严重、影像学进展迅速，已经给予充分抗革兰阴性菌治疗仍反应不佳时，应该考虑到MRSA感染可能。而确诊需要有病原学依据，但金黄色葡萄球菌又常常存在于正常人体的上呼吸道分泌物中，血液、胸腔积液等无菌体液培养阳性率较低，临床上需要慎重鉴别MRSA定植与感染。

在本研究中，仍然采用将患者下呼吸道标本病原微生物培养的结果与其临床特征及胸部影像学表现相结合的经典方法进行综合分析且在经过应用MRSA敏感抗菌药物去甲万古霉素或者利奈唑胺治疗后，大部分患者的病情可以得到改善。因此，在本研究中呼吸道所分离出的MRSA标本，均考虑为感染，除外定植。

尽管去甲万古霉素等糖肽类药物对包括MRSA在内革兰阳性菌具有良好的抗菌效果，但在临床工作中仍应该严格把握该类药物的适应证，我国相关指南也指出，对于HAP和VAP的初始经验性治疗，在评估具有MRSA感染风险时，即具备呼吸道内存在MRSA定植以及所在医疗单元内MRSA分离率高等特定危险因素时，方可联合应用糖肽类药物或利奈唑胺[20]。除了合理的抗感染治疗以外，对于MRSA下呼吸道感染，营养支持、免疫调节、对症处理等措施在治疗过程中同样发挥着重要作用。

综上所述，糖肽类抗菌药物去甲万古霉素在应用于治疗老年患者MRSA下呼吸道感染中具有较为满意的临床疗效，与新型替代药物利奈唑胺比较疗效相当，药物安全性各具优势，应特别警惕急性肾损伤发生的风险。