美国FDA警告信制度对我国药品监管工作的启示

程 立

（国家药品监督管理局高级研修学院，北京 丰台 100073）

一、引言

2019年，我国新修订的《药品管理法》规定：“对有证据证明可能存在安全隐患的，药品监督管理部门根据监督检查情况，应当采取告诫、约谈、限期整改以及暂停生产、销售、使用、进口等措施，并及时公布检查处理结果。”给予违法者自我纠正的机会［1］。具体到药品监管实践中，在《药品生产质量管理规范》（2010版）实施后，国家药品监管部门出台了《药品GMP认证检查工作程序》,规定在GMP检查中发现企业目前风险可控但日后生产存在风险的,须向企业下发告诫信。但是，现阶段全国范围内仅有少数省份出台了告诫行为的相关制度，在日常监管工作中，药品监管部门更倾向于使用有明确规范的责令整改而非告诫、约谈等规制工具。

在美国的药品监管中，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）则经常使用警告信（Warning Letters）对企业进行监管［2］。药品检查员在对药品生产或研发企业进行现场检查发现不合规项时，会发出整改报告。若药企限期未能整改，FDA则可能会向药企发出警告信，进一步督促企业早日整改，如果限期还未整改到位，企业将会面临被强制执法的局面。为完善我国药品监管的告诫制度，本文通过梳理美国FDA的警告信制度相关内容，提出对我国告诫制度设计的建议。

二、美国FDA警告信制度概况

（一）美国FDA警告信的法律意义

美国FDA在监管工作过程中，如果发现其监管对象存在违法行为，则针对违法行为较为轻微、未出现严重后果、不存在故意恶意违法或者是首次违法等类似的情况，倾向于进行事先通知，若监管对象的整改措施未达到其所希望的有关要求，再进行进一步的处罚［3］。警告信就是这种告知监管对象违规行为和迅速实现主动纠正其违规行为的主要手段。这主要是因为FDA认为大多数监管对象在得到其行为已经违法并了解如何解决后，都会自觉遵守法律。当然，美国法律并没有规定FDA有义务在采取正式强制措施之前提醒监管对象的做法、产品等方面不符合法律法规的要求［4］。

美国FDA的警告信只针对监管意义上的违规行为发出。药企负责人在法律上有义务实施一切必要措施以确保他们的产品、药品生产流程或其他活动符合法律规定。根据法律规定，企业负责人被推定为能够充分意识到自己的主体责任。企业在收到警告信后没有做出适当的纠正，会影响美国FDA将采取的后续执法行动。在一些特殊情况下，比如企业屡次违法、故意恶意违法、违法行为可能造成人身伤亡等，FDA会在不发出警告信的情况下直接采取执法行动。

（二）美国FDA警告信制度的实施目的

监管部门在对行政相对人进行规制时，应当遵循“执法金字塔”的范式设计［5］，在强制力较弱、干预程度较低的行政措施效果不足时，按照从低到高的顺序选择更具有强制力的监管措施。强制力、威慑力较弱的监管措施执法成本较低，有助于合理配置监管资源，并保障被监管者的权利受到较低程度的限制，有助于被监管者主动建立内部的合规体系，有效实现监管目标。

美国FDA的警告信制度被视为事先通知的一种方式，这也是符合FDA的公共保护责任的一种做法，如果违规情况没有对健康构成威胁，或者说不构成故意、严重或公然侵犯，FDA的政策是为行政相对人提供一个在执法行动开始之前，迅速自觉地采取正确行动的机会。如果这种提供自觉行动机会的目的没有达到，那么警告信就被视为已经充分通知责任人，而后续的执法行为则建立在已经充分通知且责任人依旧继续违反法律的基础上，这有助于强化检查机构在整个药品监管执法行动中的地位和作用。

三、美国FDA对药品生产企业的监管方式

（一）FDA针对药品企业检查后的行政流程

美国FDA在对药品企业进行检查之后，将会在现场由药品检查员向企业发出483s表，又称缺陷报告。483s表和警告信是同一过程的两个不同阶段［6］。483s表在FDA检查结束时由检查员发给监管对象，其目的是将发现的情况通知监管对象，并允许他们进行讨论和回应。483s表和警告信都是一种劝导性的处罚性措施，企业收到483s表后，需要在15天内进行答复。但483s表并不是FDA的最终决定，因此它只是FDA在确定公司的合规性时所考虑的内容。如果FDA确定检查的企业可能存在一定的违规行为，FDA则会发出警告信。企业在收到警告信后，必须制定并实施纠正措施，并制定详细的纠正计划。如果企业对483s表做出了答复，但仍收到警告信，企业则需要针对警告信的内容重新进行答复与整改。

（二）FDA针对药品生产企业发放警告信的流程

在上世纪80年代美国FDA警告信制度设立后的二十年内，一般情况下，各地区办公室（District Office）会根据检查情况向美国境内企业发出警告信。此时，约有80%的警告信是由地区办事处发出的。然而，在药品监管领域，随着FDA针对药品的监管机制的不断调整，尤其是在2015年美国FDA强化药品全生命周期监管后，现阶段超过三分之一的警告信由药品审评与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）发出。对于药品生产相关的警告信则主要由监管事务办公室（Office of Regulatory Affairs，ORA）内设的药品质量运营部（Division of Pharmaceutical Quality Operations）发出，这部分警告信同样占据超过三分之一的份额。涉及全美的药品网络销售方面的警告信则直接由FDA总部发布警告信，近年来只有约5%的警告信是由地区办事处发出的，部分涉及生物制品的警告信则直接由生物制品评审和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）发布［7］。

除了FDA的《监管程序手册》 列出的具体项目区域违规行为外，地区办公室负责人可以直接以地区办公室的名义发出警告信，无须中心或其他总部的审查或同意。《监管程序手册》还规定，如果有必要发出警告信，地区办事处应向该公司发出警告信，或在检查结束后15天内向FDA总部提交建议，供总部审查。当中心需要审核时，中心应在收到通知后的15天内审核并批准发出警告信。中心如对警告信建议有异议，应于30天内向地区办事处提出异议理由。警告信还可以通过机构总部（监管事务办公室或中心）发布。2019财年内，与药品相关的警告信，除去终止信（Close-out Letters）与答复信（Response Letter）之外的200封警告信中有超过80%是由CDER或者ORA发布的。

（三）企业收到警告信后的纠正步骤

美国FDA发出的警告信要求药企纠正信中所涉及的所有问题，并在收到警告信后15天内作出书面答复。其仅会对违反法律法规的行为而不是对违反指导性文件的行为发出警告信。地区办事处将与相应的中心进行沟通并确定药企对警告信的反馈是否充分。如果企业的答复被认为是充分且适宜的，FDA则将通知其他相应的监管部门。

《监管程序手册》还规定，地区办事处或者中心应该验证企业对于警告信中的内容的纠正是否实现，这通常意味着对企业再次进行检查。但是，地区办事处认为提交文件或者与公司一起进行培训教育可以解决问题，也可以不对企业进行实地检查。若企业不对检查结果进行纠正，或纠正未达到美国FDA的要求，则可能导致后续更强硬的监管措施，包括吊销执照、暂扣执照、传讯、起诉等。此外，企业即便是在收到FDA警告信后完成了必要的纠正，并且收到了终止信，仍旧会在不被提前通知的情况下受到FDA相应的监管。

（四）警告信对企业的影响

每个公司都希望避免将483s表升级为警告信，这是因为实践中可能对违规者间接产生严重的后果。一方面，美国FDA警告信在美国FDA网站上对外公布，公众会选择性地不去选用这些被警告的企业产品，这削弱了相应药品的市场竞争力。另一方面，违规者收到警告信，可能会使其新药上市的批准以及药品的修改或补充申请延迟或被阻止。因此，为了保护被监管者的合法权益，维护警告信制度的权威，规范警告信的适用，发出警告信需要满足一定的法定条件。第一，有证据表明涉事企业、产品或个人违反法律法规并且未能及时纠正。第二，该违规行为有明确的监管重要性，并且警告信的内容不与现行指南等部门规章政策相抵触。第三，有一个关于负责企业和个人会尽快采取纠正措施的预期。

四、美国FDA的警告信制度对我国药品监管的启示

（一）明确药品监管中告诫行为的实施意义

警告信作为美国FDA针对药品监管的重要规制工具，具有较为完备的制度流程，尤其体现在企业答复未通过审核以及后续执法行动的衔接上。在企业已经收到警告信，但后续自发的整改行为未达到FDA所期望的效果时，警告信就被视为已经充分通知责任人，而后续的执法行为则建立在已经充分通知且责任人依旧继续违反法律的基础上，强化了警告信在FDA处理药品监管事务中的作用。

我国2021年新修订的《行政处罚法》第三十三条新增的“首次违法可不处罚”制度，充分体现“处罚与教育相结合”的原则和行政执法的温度。在药品监管领域可以将告诫行为明确排除出“首违不罚”的范围，并结合企业诚信名单等行政工具进一步提高告诫行为在药品监管中的地位，强化我国药品检查部门在整个药品监管执法行动中的作用。

（二）统一药品监管中告诫行为的执行规范

我国的药品告诫、约谈监管方式与美国FDA警告信制度类似，都是药品监管部门希望违规企业或个人可以在提醒后迅速且自愿地做出纠正。我国《药品管理法》中规定对有证据证明可能存在安全隐患的，可以进行告诫、约谈等行为，美国FDA也未限制警告信的具体要求。二者都给了执法机关很大的裁量权。

我国的告诫、约谈等监管方式与美国FDA警告信制度在执行标准上有两处比较大的不同点。第一，美国FDA针对药品的警告信绝大多数都是由总部的中心发出，而我国药品监管中的告诫、约谈等大多数是由当地药监部门发出，不同地区的企业出现同样问题时所受到的监管力度较难统一。在现行体制下，为了保证执行标准的统一，需要加强国家层面的培训或建立全国范围内检查员之间的沟通交流平台以达到相应效果。第二，现行告诫方式的处理结果公示范围尺度也无明文规定，较为常见的做法是向公众公示告诫约谈家次，但不公示企业名称。相对于美国FDA的警告信而言，我国药物监管中告诫行为的惩戒性与威慑性较弱。

（三）明确药品监管中告诫行为的执法主体

美国FDA的警告信是正式文件，有文件编号，且官网可查，执法主体是各中心或地区办事处［8］。我国只有少数省份出台了告诫的相关细则，导致出现执法主体不明确的情况。事实上某些药品检查（核查）中心等事业单位也存在告诫行为，不同的执法主体势必会在行政行为的多个层面存在差异，亟需出台全国统一的规章制度明确执法主体。

（四）规范药品监管中告诫行为的程序

《药品管理法》中所描述的告诫行为与实际工作中监管人员的理解还略有不同。《药品管理法》中的告诫前提是存在安全隐患，这是在检查后的一种行政指导方式。而实际工作中的告诫形式存在发放辖区内某类企业的统一告诫书等形式，这是公开发布的针对企业存在的共性问题的一种提示（提醒）。为了避免出现告诫与提示（提醒）之间的认识误区，应出台有关告诫行为的规范准则，明确告诫行为的法律程序等内容，避免出现以告诫的名义行使未发现风险的情况下的提示（提醒）行为，增强告诫行为的针对性，提高药品监管工作效能。