氟桂利嗪联合丙戊酸钠预防偏头痛效果及安全性

张 迪

（北京市延庆区医院/北京大学第三医院延庆医院神经内科，北京 102100）

偏头痛（migraine）为临床较常见慢性、致残性原发性头痛。据统计[1]，偏头痛在我国成年群体中的患病率为3.0%～18%，且患病率高、病程长及预后，发病时主要表现为头部剧烈疼痛或跳动样头痛等，伴恶心呕吐、畏光畏声等。目前该疾病发病机制尚未清楚[2]，常见原因可能为过度劳累、情绪激动及环境等，对患者工作及生活造成影响。故临床治疗目标为减缓疼痛、减少发作频率，多对症用药。氟桂利嗪是治疗此疾病的常见药，属于钙离子拮抗剂，改善脑部循环、减轻头痛程度并缩短持续时间[3]。但长期用药易有副作用、应用受限。基于此，本研究旨在分析氟桂利嗪+丙戊酸钠在偏头痛中的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取北京市延庆区医院/北京大学第三医院延庆医院2021年1月-2022年5月收治的110例偏头痛患者为研究对象，按照随机数字表法分为基础组与联用组，各55例。联用组男30例，女25例；年龄20～44岁，平均年龄（31.15±2.36）岁；病程1～4年，平均病程（2.21±1.14）年；发作部位：单侧31例，双侧24例；BMI 19～26 kg/m2，平均BMI（23.36±0.45）kg/m2。联用组男32例，女23例；年龄21～45岁，平均年龄（31.29±2.42）岁；病程1～5年，平均病程（2.35±1.26）年；发作部位：单侧34例，双侧21例；BMI 18～25 kg/m2，平均BMI（23.29±0.41）kg/m2。两组性别、年龄、病程、发作部位及BMI比较，差异无统计学意义（P＞0.05），研究可比。本研究所有患者均知情同意，并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①与《中国偏头痛诊断治疗指南》[4]相符，经实验室检查确诊；②呈畏光畏声、头痛及恶心呕吐等表现；③先兆疼痛症状持续≥2 min；④认知能力良好；⑤年龄20～45岁；⑥临床资料完整。排除标准：①近2周内服用相关药物；②其他因素导致头痛；③存在肝肾功能障碍；④怀孕或哺乳期女性；⑤过敏体质；⑥存在用药禁忌证；⑦生命体征严重不稳定；⑧伴脑血管畸形；⑨高血压、颅脑创伤导致偏头痛。

1.3 方法 基础组予以氟桂利嗪：每晚临睡前给予10 mg氟桂利嗪（天津药业集团新郑股份有限公司，国药准字H20067316，规格：5 mg/粒）单次口服，1次/d。联用组予以氟桂利嗪+丙戊酸钠：氟桂利嗪用药剂量、方法同基础组，联合初始口服250 mg丙戊酸钠[赛诺菲（杭州）制药有限公司，国药准字H20010595，规格：0.5 g（以丙戊酸钠计）]，1次/d，间隔3 d增加用药剂量为500 mg，最后以750 mg/d作为维持剂量，分3次服用。两组均持续用药2个月。

1.4 观察指标 比较两组颅内动脉血流速度、实验室指标、临床疗效及副作用发生情况。

1.4.1颅内动脉血流速度 经颅多普勒超声诊断仪（南京贝登医疗股份有限公司，型号KJ-2V1M）检测基底动脉（BA）、椎动脉（VA）、大脑前动脉（ACA）、大脑后动脉（PCA）的平均血流速度，谨遵仪器说明书记录数值[5]。

1.4.2实验室指标 采集空腹静脉血2 ml，离心待检，使用酶联免疫吸附法（ELISA）检测白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）及神经元特异性烯醇化酶（S-NSE）[6]。

1.4.3临床疗效 显效：症状减缓，持续2个月未发作；有效：症状改善一般，较疗前头痛发作频率减少＞75%；无效：病情加重[7]。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.4.4 副作用 统计恶心呕吐、畏光及畏声的发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件处理本研究数据，计量资料以（±s）表示，行t检验；计数资料以[n（%）]表示，行χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组颅内动脉血流速度比较 两组治疗后BA、VA、ACA、PCA血流速度均低于治疗前，且联用组低于基础组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组颅内动脉血流速度比较（ ±s，cm/s）

表1 两组颅内动脉血流速度比较（ ±s，cm/s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05

组别 n BA VA联用组基础组55 55 tP治疗前48.25±7.02 48.19±7.01 0.045 0.964治疗后23.41±4.54*33.39±6.22*9.611 0.000治疗前51.32±7.64 51.47±7.53 0.104 0.918治疗后32.23±4.45*41.21±5.19*9.741 0.000组别 ACA PCA联用组基础组tP治疗前64.72±7.25 64.69±7.23 0.022 0.983治疗后29.54±5.68*33.38±6.24*3.375 0.001治疗前55.28±8.24 55.31±8.36 0.019 0.985治疗后33.35±5.64*44.05±7.12*8.736 0.000

2.2 两组实验室指标比较 两组治疗后IL-6、TNF-α、MMP-9、S-NSE水平均低于治疗前，且联用组低于基础组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组实验室指标比较（±s ）

表2 两组实验室指标比较（±s ）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05

组别 n IL-6（pg/ml） TNF-α（pg/ml）联用组基础组55 55 tP治疗前8.54±2.29 8.56±2.34 0.045 0.964治疗后6.03±1.14*7.41±1.53*5.364 0.000治疗前11.83±4.35 11.79±4.28 0.049 0.961治疗后6.23±1.24*8.27±2.49*5.439 0.000组别 MMP-9（ng/ml） S-NSE（ng/ml）联用组基础组tP治疗前125.41±18.23 125.39±18.17 0.006 0.995治疗后86.24±16.12*101.34±15.79*4.963 0.000治疗前20.69±5.14 20.58±5.12 0.112 0.911治疗后11.43±3.15*14.69±3.82*4.883 0.000

2.3 两组临床疗效比较 联用组治疗总有效率高于基础组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组临床疗效比较[n（%）]

2.4 两组副作用发生情况比较 联用组副作用总发生率低于基础组，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组副作用发生情况比较[n（%）]

3 讨论

偏头痛为慢性发作性神经血管疾病，以头部局部痛等特征，头两侧、后脑勺及前额为主要疼痛部位，头痛发作时，患者伴恶心、呕吐等，外界刺激加重偏头痛症状，病因尚无明确定论，常见因素是遗传、内分泌失调及不良饮食等，病情加重则影响生活，故需早期提供药物治疗。

研究指出[8]，氟桂利嗪+丙戊酸钠用于偏头痛治疗中可行，原因在于：①氟桂利嗪为双氧化哌嗪衍生物，口服用药后对细胞外钙离子跨膜内流产生抑制，对血液黏滞性、脑血管平滑肌收缩加以改善，使血管活性物质减少，用药后抑制去甲肾上腺素分泌，改善脑部循环；药物以血脑屏障为基点，对钙离子过量内流进行选择性抑制，避免钙离子超载，抑制脑部血管平滑肌过度痉挛，保护脑部神经元，始终维持血管舒张、收缩稳定状态；②丙戊酸钠用药后可提高机体内源性脑啡肽活性，起到止痛效果，并增加抑制性神经递质γ-氨基丁酸含量，调节5-羟色胺神经纤维功能；经口服用药将神经源性炎症、P物质等导致的炎性渗出物阻断，抑制三叉神经血管系统激活反应，使突触前后GABA传递增强，经钠离子通道、钙离子通道减少神经元冲动，对丘脑皮质痛觉调制环路产生抑制，达到减缓疼痛作用；联合用药可达到预期疗效[9]。

本研究结果显示，两组治疗后BA、VA、ACA、PCA血流速度均低于治疗前，且联用组低于基础组，差异有统计学意义（P＜0.05）；联用组治疗总有效率高于基础组，差异有统计学意义（P＜0.05），说明氟桂利嗪+丙戊酸钠治疗偏头痛可减缓颅内动脉血流速度，疗效较好。患者偏头痛发作因脑动脉舒缩功能紊乱，导致血管紧张度、痉挛度增高，加快了颈动脉、椎基底动脉的血流速度，导致头痛症状加重，联合用药减缓颅内动脉血流速度，对脑血管痉挛状态加以改善，有效减轻头痛症状[10，11]。本研究结果还显示，两组治疗后IL-6、TNF-α、MMP-9、S-NSE水平均低于治疗前，且联用组低于基础组，差异有统计学意义（P＜0.05）。多种炎症因子参与偏头痛发生，其中神经血管性炎症的疼痛介质为IL-6，诱导机体出现无菌性炎症、加重头痛程度。TNF-α合成、释放于神经系统使神经元兴奋性提高、加重持续性疼痛；S-NSE在成熟神经元、神经内分泌细胞中特异性分布，损害神经元后在细胞外释放；MMP-9作用于神经源性炎症反应中，疾病发作时脑组织严重缺氧、导致三叉神经感觉纤维有神经肽释放、引起血小板活化，使疼痛阈值降低。联合用药发挥了协同效应，减轻神经功能受损程度、改善脑血管循环，增加抗炎效果，有效改善炎性因子指标[12]。联用组副作用总发生率低于基础组，差异无统计学意义（P＞0.05），联合用药在增强疗效的同时不会增加副作用的发生，安全性较高，值得临床应用。

综上所述，偏头痛患者行氟桂利嗪+丙戊酸钠治疗可改善脑血流量、减缓颅脑血流速度，可达到预期疗效，并减少副作用发生几率，安全性较高。