子宫内膜浆液性上皮内癌8例临床病理分析

庄小鹏，黄海建，陈 新，陈小岩

子宫内膜浆液性癌(uterine serous carcinoma, USC)是最常见的Ⅱ型子宫内膜癌，约占子宫内膜癌的10%，占子宫内膜癌相关性死亡的40%[1]。目前，已经明确子宫内膜浆液性上皮内癌(serous endometrial intraepithelial carcinoma, SEIC)是USC的前驱病变，有较高的宫外转移风险[2]。检索国内外文献仅有数篇文献报道，且多为个案报道。本文报道8例单纯性SEIC，并系统性复习国内外相关文献，探讨其临床病理学特征，以提高对此类肿瘤的认识。

1 材料与方法

1.1 材料收集2015年1月～2022年6月福建省立医院病理科的8例SEIC，均不伴浸润性癌成分及子宫内膜不典型增生。患者年龄28～85岁，平均51岁，磁共振未见肌层受累；2例血清CA125轻度升高(41.95～54.37 U/mL)。

1.2 方法手术标本均经10%中性福尔马林固定，常规取材，石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色。免疫组化染色采用EnVision两步法，一抗包括PAX-8、vimentin、ER、PR、PTEN、p53、p16、WT-1、p504s、HNF-1β、Napsin A、CK7、CEA、MSH1、PMS2、MSH2、MSH6、Ki-67等，均购自福州迈新公司。根据Zheng等[3]及第四版WHO中USC内容，采用2种方法判读p53。

2 结果

2.1 眼观7例送检宫腔诊刮标本，灰白色碎组织一堆，最大径1.5～5 cm，切面灰白色，质中。5例送检全子宫+双侧附件/输卵管：宫体最大径4～11 cm，宫腔深3.2～4.5 cm，内膜厚0.1～0.5 cm，局灶稍粗糙，肌层厚1.5～3 cm；1例宫腔见一息肉样隆起，大小1.3 cm×0.5 cm×0.5 cm；子宫颈、双侧附件未见异常。

2.2 镜检经典形态：4例表现为子宫内膜中数量不一、异型增生的腺体，部分腺体融合、筛状、乳头状，细胞异型性明显，核质比高，染色质粗糙、核深染，核仁明显，可见病理性核分裂象，胞质少～中等，淡嗜伊红(图1、2)。非经典形态：3例表现为子宫内膜腺体呈囊状扩张、腺管样或拉长扭曲，衬覆单层或假复层上皮，细胞为立方或柱状，假复层排列时极性消失，核圆形或卵圆形，轻～中度增大，可见小核仁，呈轻～中度异型，核分裂象偶见；胞质中等量，淡嗜伊红，局灶近腺腔面见凋亡小体(图3)。混合模式：1例同时具有经典和非经典形态，约各占一半(图4)。3例发生于萎缩性子宫内膜，3例发生于子宫内膜息肉。1例刮宫后根治标本子宫内膜有少量SEIC残留；3例见肌间多发性平滑肌瘤；2例淋巴结清扫及腹水涂片均阴性。

2.3 免疫表型经典区：p53为突变模式(评分7～9分，80%～95%瘤细胞强阳性)，Ki-67增殖指数40%～70%，p16弥漫阳性(3/4)，ER、PR、vimentin阳性不等，1例PTEN阴性。非经典区：p53为突变模式(评分7～9分，65%～95%瘤细胞强阳性，1例<75%)(图5、6)，Ki-67增殖指数20%～60%，p16、ER、PR、PTEN、vimentin弥漫阳性。PAX-8、CK7、MSH1、PMS2、MSH2、MSH6均阳性，CEA、WT-1、HNF-1β、p504s、Napsin A均阴性。

3 讨论

3.1 SEIC概述检索文献共报道73例SEIC，患者均已绝经，年龄49～83岁，平均66.3岁，62.8%(27/43)患者因阴道出血就诊；14.0%(6/43)有雌激素相关治疗史。72.5%(29/40)发生于子宫内膜息肉，41.5%(17/40)发生于萎缩性子宫内膜；33.3%(24/72)发生子宫外侵犯。根据AJCC第8版分期标准，ⅠA期占67.6%(48/71)，ⅢA期占4.2%(3/71)，ⅢB期占1.4%(1/71)，Ⅳ期占26.8%(19/71)[2-9]。本组62.5%(5/8)患者为绝经前女性(3例为青年妇女，2例为围绝经期女性，其中3例为非经典SEIC)，与文献报道不同，提示SEIC亦可发生于育龄期女性。62.5%(5/8)因阴道不规则出血就诊，37.5%(3/8)为体检发现内膜增厚或肌瘤。发生于萎缩性子宫内膜、子宫内膜息肉各占37.5%(3/8)。

3.2 诊断SEIC的诊断依赖于临床病理学和免疫组化，必要时行分子检测辅助诊断。病理组织学：SEIC有三种模式，多数为经典形态，少数为非经典形态，个别为混合模式，其中非经典形态又称为子宫内膜腺体异型增生(endometrial glandular dysplasia, EmGD)，被认为是SEIC的前驱病变，可进展为经典SEIC、USC[7,10-12]。各模式形态学与本文描述一致，经典者腺体结构更复杂，核异型性大；非经典者形态不典型，易漏诊，诊断要点包括腺体结构异常、核浓染、核质比失调[10-11]，在周围仔细查找到其经典形态可提示诊断。免疫表型：瘤细胞p53、p16阳性，Ki-67增殖指数比正常腺体明显增高，文献报道其为25%～90.5%；WT-1、vimentin、HNF-1β、Naspin A、CD10、GATA3等阴性，错配修复蛋白无缺陷。其中，p53蛋白异常表达及基因突变被认为是SEIC诊断的必要条件，72%～93.8%的SEIC中p53过表达[2-9,13]，个别完全缺失[14]；但p53蛋白的cut-off值尚无统一标准，本组认为可以参考USC的判断标准(75%)。关于病变范围也无统一标准，有学者认为只需要一个典型的腺体及p53染色阳性即可诊断(未发表)，本组提出病变最大径≥5 mm(本组病例均符合)，由于病例数较少，随访时间较短，有待进一步分析。34.2%～91.9%的病例ER阳性，常较周围腺体减弱[2-9,15]，本组62.5%呈弥漫阳性，可能与部分病例为非经典SEIC、细胞分化较好有关。本组1例PTEN表达缺失未见文献报道。分子病理学：与USC相似，80%的病例存在TP53突变(90%在5～8外显子区域，以错义突变/移码突变为主，少数是无义突变)，略低于USC(80%～90%)；41%存在CCNE1扩增，少部分为FBXW7、PIK3CA、PPP2R1A突变[13]。

①②③④⑤⑥

3.3 鉴别诊断SEIC需与以下疾病鉴别：(1)USC，两者细胞形态、免疫组化及分子检测基本相似，但USC组织结构可更复杂，最主要的鉴别点是存在子宫内膜间质或肌层浸润，常需全面取材明确诊断。(2)子宫内膜样癌(endometrioid carcinoma, EC)及其癌前病变：不典型子宫内膜增生/子宫内膜样上皮内瘤变及EC的组织学表现为腺样或绒毛状、伴复杂分支结构，细胞异型性不等；ER、PR弥漫强阳，vimentin常阳性，p16常阴性，p53异常表达仅出现在高级别EC[1]。其他需进行鉴别诊断的病变还包括子宫内膜息肉、妊娠和激素相关子宫内膜腺体改变等。

3.4 治疗与预后SEIC存在子宫外播散风险，临床需按浆液性癌治疗，常需进行全面分期手术；辅助治疗包括化疗和(或)放疗，可降低Ⅰ期USC患者的复发风险，但这种益处是否会延续到ⅠA期SEIC仍存争议[2]。本组1例刮宫后的根治标本见SEIC残留，亦提示行单纯刮宫术有时不能根治。文献报道绝经前SEIC患者罕见，本组提出小部分育龄期女性的局限、表浅病灶存在通过生理性或药物性内膜脱落和(或)通过刮宫/子宫内膜息肉摘除术治愈的可能，但还有待进一步证实。本组7例行分段诊刮术和(或)子宫内膜息肉切除术，随后2例行全面分期手术联合辅助化疗，2例行全子宫+双侧附件/输卵管切除术，1例行子宫病损切除联合激素治疗，2例未进一步治疗；另有1例因子宫肌瘤行全子宫+双输卵管切除术发现SEIC，术后随访观察。文献报道患者随访1～108个月，平均29.2个月，63.3%(19/30)无瘤生存，13.3%(4/30)带瘤生存，20%(6/30)死于该疾病，3.3%(1/30)死于其他疾病[2-9]。预后主要取决于手术后的临床分期，ⅠA期和Ⅳ期患者的无进展生存期分别为15～137个月、1～48个月(平均14个月)，总生存期分别为15～137个月、8～48个月(平均19个月)[2]。本组患者随访1～35个月，平均16个月，均无瘤生存。