食管继发性腺癌13例临床病理分析

陈 锐，龚 奕，薛丽燕

食管继发性腺癌十分罕见，在小活检标本的病理诊断中容易漏诊或误诊为原发癌。本文对13例食管继发性腺癌的临床病理学特征进行总结，并复习相关文献，探讨食管继发性腺癌的诊断要点，旨在提高对食管继发性腺癌的认识，避免临床误诊。

1 材料与方法

1.1 材料检索中国医学科学院肿瘤医院病理科2012年3月～2021年6月间小活检标本诊断食管继发性腺癌的病例，经调阅和复核病理切片共收集到13例。

1.2 方法所有食管小活检组织标本均经10%中性缓冲福尔马林充分固定6～12 h，常规取材、脱水、石蜡包埋，4 μm厚切片，经全自动HE染色机染色后显微镜下观察。免疫组化染色在罗氏(Roche)全自动免疫组化仪上进行，一抗Napsin A、PAX-8、GCDFP-15、p40、CD56、ChrA、Syn、Tg购自福州迈新公司，GATA-3购自北京中杉金桥公司，Ki-67购自上海基因科技公司，TTF-1购自罗氏公司，mammoglobin购自徕卡公司，均为即用型抗体，二抗和其他试剂均为罗氏全自动免疫组化染色仪配套产品。所有操作均按照罗氏全自动免疫组化染色仪的操作手册完成。

2 结果

2.1 临床特征13例患者中男性5例，女性8例，年龄52～70岁(中位年龄59岁)。其中9例有甲状腺癌病史，2例有乳腺癌病史，1例有肺腺癌病史，1例临床原发肿瘤未知，而以食管组织活检获得首次病理诊断。8例患者临床表现为程度不等的吞咽困难或不适症状持续2～6个月，5例患者临床症状不明显。13例患者均接受了内镜和(或)影像学检查(其中增强CT检查8例，普通CT检查1例，PET/CT检查1例，普通内镜检查10例，超声内镜检查1例)，均提示食管占位病变，其中4例结合临床病史提示转移或复发可能性大，另9例考虑恶性肿瘤。

2.2 病理检查13例食管活检标本大体观均为灰白色小组织，最大径0.1～0.4 cm，取材数量2～6粒(中位数4粒)，取材部位均为中上段食管。10例甲状腺癌食管侵犯/转移活检标本镜下病变组织主要呈乳头状、腺样生长方式，细胞形态较一致，部分乳头状生长区域可见核沟，偶见核内包涵体形成，细胞胞质偏少淡染；其中2例标本病变组织少，仅可见少数异型细胞成分。2例乳腺癌和1例肺腺癌食管活检标本镜下均表现为弥漫实性生长的中等大小肿瘤细胞，多数胞质中等淡染，细胞核深染异型，部分区域可见核分裂象。

2.3 免疫表型10例食管继发性甲状腺癌中4例行免疫组化染色辅助诊断，PAX-8和TTF-1均显示弥漫一致强阳性胞核染色；2例Tg为阴性，1例弱阳性，1例中等强度阳性，均为胞质染色；1例Napsin A呈阴性(图1)。

2例食管继发性乳腺癌均行免疫组化染色辅助诊断，其中1例肿瘤细胞ER和PR均阴性，HER-2细胞膜(3+)，Ki-67增殖指数50%，GATA3显示肿瘤细胞呈弥漫一致强阳性胞核染色，而mammoglobin和GCDFP-15阴性；另1例肿瘤细胞ER显示弥漫一致强阳性胞核染色(95%)，PR显示胞核弱阳性(30%)，HER-2细胞膜(2+)，提示需进一步行FISH检测，mammoglobin和GCDFP-15细胞质弱阳性(图2)。

1例食管继发性肺腺癌免疫表型：肿瘤细胞CK(AE1/AE3)和CK7呈胞膜和胞质强阳性，TTF-1显示弥漫一致强阳性胞核染色，Napsin A、p40、p63、CK5/6、CD56、ChrA、Syn均阴性，基因检测显示肿瘤细胞EGFR基因第19号外显子缺失突变(图3)。

3 讨论

食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，近年来食管原发性腺癌呈明显增多趋势[1-2]，而食管继发性腺癌少见。根据大宗尸检病例和系列临床病例的研究报道，食管继发性癌的发病率为0.3%～6.1%，大多数临床无症状，或表现为与食管原发癌相似的临床特征，如哽噎和进食困难，后者通常在原发恶性肿瘤诊断和治疗后数月到数年内出现[3-7]。食管继发性癌首先在黏膜下浸润性生长，内镜检查通常可见食管中段狭窄，而上覆黏膜正常，活检结果通常为阴性。影像学检查有助于发现转移到食管的恶性肿瘤，如食管造影可显示正常黏膜的食管狭窄，CT扫描可显示食管壁向心性增厚，伴或不伴有食管外肿块。内镜超声检查有助于确定肿瘤来源和获取病变组织标本。近年来随着影像学检查技术的进步，CT和内镜超声引导下活检已经使食管继发性癌的确诊率显著提升[3,8]。

①A①B①C②A②B②C③A③B③C

食管继发性癌可能由三种主要机制引起[7]：包括癌直接蔓延累及、纵隔淋巴结转移癌发生食管浸润以及血行转移。其中以邻近器官的癌直接蔓延累及最为多见，大多数起源于喉、下咽、气管、支气管和胃等；其次是纵隔淋巴结转移癌累及，而远处血行转移至食管的继发性癌更为少见。多个器官和部位发生的癌可以累及食管，包括肺、乳腺、卵巢、肾脏、胃肠道、淋巴造血系统、睾丸、舌、骨、肝、子宫和皮肤等，文献报道发病率最高的原发癌包括肺癌、乳腺癌和胃癌等[3]。本组13例食管继发性腺癌中，甲状腺乳头状癌累及食管的发生率明显高于其他部位来源的腺癌(10/13，76.9%)，与检索到的较大宗病例研究结果不一致[4-5]，可能与上述文献中的大部分数据来源于尸检病例，而本组数据来源于临床病理诊断中的内镜活检有关。本实验结果提示，在临床工作中诊断食管颈段/上段腺癌需首先排除甲状腺来源的可能。此外，乳腺癌转移到食管通常在原发肿瘤接受系统性治疗后的较长时间内发生(>5年，最长23年)[9-10]，本组2例乳腺癌转移到食管的病例与之类似，提示经过系统治疗的乳腺癌患者应加强全身多器官的长期随访。

食管继发性癌的诊断具有一定挑战性，在大多数情况下根据临床表现难以区分原发性和继发性食管癌。内镜下食管原发性腺癌绝大多数位于食管下段和食管胃连接部，晚期病例多见，可表现为食管狭窄、息肉样、溃疡性或弥漫性浸润性病变。早期食管腺癌可能表现为不规则斑块和小结节，伴有周围食管不规则的舌状发红黏膜，与正常食管黏膜的灰白色形成对比，提示为Barrett食管和反流性改变，少数病例可能在内镜下病变表现不明显[11]。而食管继发性癌在内镜下也可表现为黏膜下结节和溃疡形成，当病变位于食管上中段狭窄伴黏膜正常时需警惕继发性癌的可能[8]。

光镜下食管原发性腺癌表现为管状、乳头状、黏液性或印戒细胞形态，周围黏膜可存在Barrett食管病变；而食管继发性腺癌也可以表现为与原发性腺癌相似的多种形态，其中甲状腺乳头状癌累及食管时常保留了核拥挤、核沟、毛玻璃样改变或假包涵体等特征，对确定来源具有十分重要的应用价值。当继发性肿瘤尚未侵犯食管黏膜表面时，内镜活检标本中肿瘤细胞较少甚至缺乏，常引起诊断困难，尤其是临床病史不明确时可能造成漏诊。对组织学不典型或病史不明确的病例可联合使用一组免疫组化指标，其中PAX-8、TTF-1、Tg联合使用对辅助判断甲状腺乳头状癌具有较好的特异性和敏感性，应用TTF-1、Napsin A等一组免疫组化指标染色有助于确定是否为肺来源的腺癌[12-13]。因此，在临床工作中必须结合病史、内镜和影像学检查及肿瘤组织学综合分析，必要时辅以多项指标免疫组化染色明确组织来源。

综上，食管继发性腺癌十分少见。本文报道了一组以甲状腺乳头状癌来源为主的食管继发性腺癌的临床病理学特征，提示在临床工作中需要重视食管腺癌的鉴别诊断；此外对乳腺癌患者建议进行长期随访，警惕其累及食管的可能。