厄洛替尼联合全脑局部推量放射治疗肺腺癌伴多发性脑转移患者的临床观察

陈翔艺

（福建医科大学附属南平第一医院，福建 353000）

肺癌在恶性肿瘤疾病中，其发病率与病死率均居于首位［1］。按照病理类型进行分类，非小细胞肺癌约占80%左右［2］。非小细胞肺癌患者因为临床表现缺乏特异性，一部分患者在疾病确诊时已经出现脑转移，预后较差，生存时间预计低于3个月［3］。其中腺癌发生多发性脑转移的机率较高，可能是因为腺癌中含有丰富的血管，导致肿瘤细胞容易通过血行传播转移到颅内所致［4］。因为肺腺癌常规化疗药物耐药性的增加，导致肺癌脑转移患者传统以化疗为主的临床治疗工作进入瓶颈期，疗效难以提高。而肺癌的靶向治疗却获得了突破性的进展，其中临床比较常见的靶向药物是厄洛替尼，该药物不良反应少，在很大程度上可有效地延长患者的生存周期，改善预后质量［5］。全脑局部推量放疗能够有效弥补立体定向放疗技术（SRS）对放疗设备要求高、脑转移瘤体数量和体积受限等方面的不足，其剂量优势突出，能够最大限度降低对正常脑组织结构的损伤，增强肿瘤控制率［6-7］。鉴于此，本研究对肺腺癌伴多发性脑转移患者行厄洛替尼联合全脑局部推量放射治疗，取得一定效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年1月—2019年12月本院就诊的50例肺腺癌伴多发性脑转移患者，依据不同治疗方式分为对照组与研究组各25例。对照组患者男15例，女10例，年龄40～79岁，平均（58.10±1.40）岁；研究组患者男13例，女12例，年龄40～80岁，平均（58.00±1.50）岁，患者年龄、性别、病情等一般资料差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：①患者经过病理检查符合肺腺癌确诊标准；②增强CT检查、增强MRI检查结果显示脑转移，而且发现不少于1个能够测量的病灶；③表皮生长因子受体（EGFR）为阳性，K-Ras基因未见突变；④生存时间预计超过3个月；⑤患者及家属对本研究知情同意并经医院伦理委员会批准签署知情同意书。排除标准：①心脑肝肾等器官严重性功能异常；②精神智力异常，沟通交流不畅；③凝血功能障碍、免疫系统缺陷、其他恶性肿瘤、呼吸障碍、活动性感染；④对本次研究所用药物有过敏情况；⑤基础资料不全，随访失联。

1.3 方法 两组均行全脑局部推量放射治疗。采用6MV德国西门子Primus-Hi医用电子直线加速器进行三维适形调强放射治疗，协助患者选择仰卧体位，双手在身体两侧放置，头部使用头部热塑面膜进行固定，通过电子计算机断层扫描（CT）模拟定位，层厚3 mm，将CT数据传入医科达XIO 4.64计划系统构建病灶图像，参考增强MRI，在增强扫描CT图像上勾画CTV作为全脑，GTV是颅脑中肿瘤病灶，充分考虑摆位误差情况，GTV外扩到0.3 cm作为GTV-P，CTV外扩到0.3 cm作为PTV，PTV放疗剂量为40 Gy/20 F，2 Gy/F，5次/周，GTV-P放疗剂量为50 Gy/20 F，2.5 Gy/F，5次/周。同时将危及器官勾画出来，如脑干、眼球、两侧晶状体、两侧视神经、视交叉及垂体。危及器官脑干剂量最大不可超过54 Gy，眼球不可超过50 Gy，晶状体不可超过5 Gy，视神经不可超过54 Gy，视交叉不可超过54 Gy。物理师必须严格遵照上述要求在TPS上设计放疗计划，放疗计划需2名医师确认，放疗医师要对计划进行验证，无误后展开治疗。研究组联合厄洛替尼（生产厂家：F.Hoffmann-La Roche Ltd，注册证号H20090223，规格：150 mg×30）口服，150 mg/次，1次/d，用药时间不低于4周，放疗结束后仍需继续服用该药物，直到患者无法耐受或者病情进展为止。

1.4 观察指标

1.4.1 比较患者临床疗效 患者放疗结束2个月后，行头颅MRI平扫+增强复查，根据RECIST1.1（实体瘤近期疗效标准）对患者临床疗效展开评价对比。依据影像学检查结果，肿瘤病灶全部消失评价为完全缓解；全部目标病灶最长直径总和缩小超过30%评价为部分缓解；肿瘤病灶变化未达到缓解标准，但尚未达到恶化标准评价为稳定；影像学检查结果显示目标病灶最长直径总和最少增加20%，直径总和增加超过5 mm，身体其他部位出现新发癌灶均评价为病情发展恶化。总有效以（完全缓解＋部分缓解）/总例数×100%计算。

1.4.2 比较患者生存情况 包括1年生存率、生存时间两个指标进行评价。

1.4.3 比较患者不良反应情况 不良反应包括恶心呕吐、腹泻、皮疹、白细胞减少、红细胞减少、血小板减少、肝功能异常。

1.5 统计学分析 采用SPSS 22.0软件对数据进行分析。计量资料以x±s表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 研究组和对照组总有效率分别为88.00%和60.00%，差异具有统计学意义（P＜0.001），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 例（%）

2.2 两组患者生存情况比较 研究组1年生存率80.00%，对照组1年生存率60.00%，两组差异具有统计学意义（P＜0.001）；研究组生存时间均值（14.10±2.00）个月，对照组生存时间均值（9.85±1.50）个月，两组差异具有统计学意义（P＜0.001），见表2。

表2 两组患者生存情况比较（x±s）

2.3 两组患者不良反应情况比较 两组不良反应比较无明显统计学差异（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者不良反应情况比较

3 讨论

肺癌在肿瘤疾病中发病率最高，约有3成的非小细胞癌患者在疾病确诊时已出现脑转移，伴有EGFR基因突变的肺腺癌患者与普通患者相比，发生脑转移的机率更高［8-9］。目前肺癌伴脑转移患者可借助手术、化疗、放疗、靶向治疗等综合干预方案，其中放疗在临床治疗中的使用最为常见。常规放疗主要有全脑放疗（WBRT）、立体定向放射技术等方式，以往的临床治疗中，针对肺癌伴多发脑转移患者，多行WBRT干预，但因全脑放疗会损伤正常脑组织功能，严重时还会造成短期内认知功能下降，从而限制了放疗次数以及药物使用剂量，WBRT控制颅内肿瘤病灶的效果并不理想［10-11］。相关临床研究显示［12］，SRS优势主要表现为可以对肿瘤进行精准定位，放疗剂量较为集中，能够有效保护肿瘤周围正常组织结构，对局部肿瘤控制效果较为明显，已经逐步替代了WBRT。

研究数据显示，研究组临床疗效高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.001），表明厄洛替尼联合全脑局部推量放射干预效果较为理想。这是因为单纯使用SRS治疗肺癌伴脑转移，只能单纯治疗颅内转移病灶，短期内新发转移风险几率会随之增加［13-14］。有文献表明，肺腺癌伴多发性脑转移患者放疗后可能会因为癌细胞转移、复发导致患者生存时间延长不明显，单纯全脑局部推量放射治疗该疾病的局限性较强［16-17］。厄洛替尼属于第一代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）药物，其药理机制是通过和ATP进行竞争性结合表皮生长因子，同细胞内部相关成分展开互相竞争，阻碍表皮生长因子磷酸化过程，从而抑制信号传导过程，以达到抑制肿瘤细胞增殖的同时加快肿瘤细胞凋亡速度的目的，充分发挥出抑癌作用［18］。以往临床在针对肺腺癌伴多发性脑转移时，含铂双药化疗是一线经典方案，但是化疗不良反应较大，大多数患者耐受性不高，特别是老年患者，而且大多数化疗药物无法穿透血脑屏障，所以对多发性脑转移控制情况不理想［19］。厄洛替尼同其他化疗药物对比，前者分子结构更小，药物的代谢活性产物可以轻松穿透血脑屏障，脑脊液渗透率大约在5%，同全脑局部推量放射治疗联合应用时，能够加快放疗诱导肿瘤细胞凋亡速度，对细胞再增殖进行有效抑制，同时还能对放疗造成的损伤进行修复，从而充分发挥了和放疗的协同作用，提高了临床疗效［20］。郗广彪［21］将厄洛替尼联合全脑放疗用于非小细胞肺癌脑转移患者的临床治疗中，实验组非小细胞肺癌脑转移患者临床治疗效果高于参照组，组间具有明显差异（P＜0.05），与研究结果一致。

研究数据显示，研究组1年生存率、生存时间均值高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.001）。150 mg的厄洛替尼其生物利用度大约为60%，药物使用4 h后能够达到血浆峰值，可以在餐前1 h或者餐后2 h口服使用，药物利用度提高，药效得到充分发挥。厄洛替尼可以对EGFR进行抑制，能够对肿瘤信号通路激活造成阻碍，使信号不能传导，从而促使肿瘤细胞凋亡速度加快，使癌细胞转移、复发减少，有利于稳定和改善病情，提高生存率，延长生存周期。本次研究结果同瞿霏霏等［22］一致。

本研究数据显示，两组不良反应比较无明显统计学差异（P＞0.05），提示研究组患者在治疗耐受性方面效果较为良好，这可能是因为厄洛替尼选择性较高，副作用小，口服用药快捷方便，患者容易接受，从而使治疗耐受性得到提高，临床疗效获得保证。但是本次研究所纳入样本例数较少，研究结果可能会有偏倚，并且未从神经功能等方面进行专业分析，所以在以后的研究工作将增加样本例数，并且从神经功能等方面进行深入研究，以提高研究的说服力。

综上所述，肺腺癌伴多发性脑转移患者行厄洛替尼联合全脑局部推量放射治疗，临床疗效尚佳，可有效地延长患者生存时间，提高治疗耐受性，该联合疗法具有进一步探索的意义，可用于临床。