血清TNF-α、IL-6、CRP水平对老年急性脑梗死患者介入治疗后睡眠障碍的预测价值

武文娟，邵艳敏，尹小君

(河南科技大学第一附属医院 1.神经内科，2.全科医学科，河南 洛阳 471003)

急性脑梗死(acute cerebral infarct，ACI)作为临床常见脑血管疾病，具有起病隐匿、病情进展迅速等特点，据报道，ACI占全部脑卒中的60%～80%[1]。目前，临床治疗ACI首选介入手段，如动脉溶栓术、动脉取栓术等，以促进动脉再通，恢复脑血供，改善患者神经功能[2]。但报道指出，部分ACI患者介入治疗后可能会发生睡眠障碍并发症，而睡眠障碍的发生可能会降低机体免疫力，损害患者认知功能，影响其生活质量[3]。因此，积极探讨可能与老年ACI患者经介入治疗后发生睡眠障碍有关的指标，对预测患者睡眠障碍发生风险、指导早期干预尤为重要。匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)是临床评估睡眠障碍常用方法，该方法虽可了解患者睡眠情况，但其所获结果缺乏客观性，临床应用受限[4]。炎症反应与ACI发生、发展的关系已得到临床证实。近年来研究指出，炎症因子水平也可能与卒中后睡眠障碍有关[5]。血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是临床评估炎症最常用的指标，其表达增加多提示机体存在炎症反应，但三者与老年ACI患者介入治疗后发生睡眠障碍的关系尚未明确[6]。鉴于此，本研究分析血清TNF-α、IL-6、CRP水平对老年ACI患者介入治疗后睡眠障碍发生风险的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集本院2017年4月至2020年8月接受介入治疗且完成6个月随访的137例老年ACI患者的临床资料。患者中男73例，女64例；年龄61～74岁，平均(68.41±1.67)岁；发病至入院时间1.1～4.3 h，平均(2.23±0.41)h；梗死部位额叶22例，丘脑49例，脑干39例，小脑27例。所有患者病例资料、睡眠障碍评估资料、实验室检查资料等均完整。

1.2 入选标准

1.2.1 纳入标准 ACI符合相关标准[7]，且经颅脑计算机断层扫描(computed tomography，CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查证实；年龄≥60岁；接受动脉溶栓或取栓术介入治疗；患者预计生存期≥6个月；介入治疗后意识清楚、语言表达正常；具备基础阅读、书写能力；获得随访。

1.2.2 排除标准 合并先天性心脏病、肾衰竭等重要脏器疾病；合并感染性肺炎；伴有脑动脉炎、脑创伤等其他脑疾病；既往有睡眠障碍；合并脑肿瘤、胃癌等恶性肿瘤；合并抑郁症、焦虑障碍等；合并免疫系统、血液系统疾病；入组前近2周接受抗炎治疗。

1.3 方法

1.3.1 睡眠障碍评估及分组 随访6个月时采用PSQI[8]评估患者睡眠情况，量表包括睡眠质量、睡眠时间、入睡时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能障碍7个项目，各项目均采用3级评分法，得分范围0～21分，得分越高说明睡眠质量越差；将PSQI得分≥7分患者判定为睡眠障碍，纳入睡眠障碍组，反之则纳入睡眠良好组。

1.3.2 血清TNF-α、IL-6、CRP水平检测 患者入院时采集空腹肘静脉血5 ml，采用低速离心机(上海安亭科学仪器有限公司，型号：TDL-50B)以4 000 r·min-1离心10 min，离心半径为10 cm；收集血清用放射免疫分析法测定TNF-α、IL-6、CRP水平，检测试剂盒均购自上海纪宁实业有限公司，检验流程严格按照试剂盒说明书进行。

1.3.3 基线资料采集 设计基线资料填写表，阅读并记录患者相关基线资料，内容包括：性别(男、女)、年龄、发病至入院时间、脑梗死部位(额叶、丘脑、脑干、小脑)、入院时美国国立卫生研究院卒中量表[9](National Institute of Health stroke scale，NIHSS)评分(量表包括意识水平、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、共济失调、感觉、语言、构音障碍、忽视症11个方面，总分42分，得分越高提示神经缺损越严重)、合并基础疾病[高血压：收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg；糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmol·L-1和(或)餐后2 h血糖≥11.1 mmol·L-1]、卒中家族史(1级亲属中至少有1人有脑梗死病史)等。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 老年ACI患者介入治疗后睡眠障碍发生情况

137例老年ACI患者介入治疗后有51例发生睡眠障碍，占37.23%(51/137)。

2.2 睡眠障碍组、睡眠良好组老年ACI患者基线资料的比较

睡眠障碍组患者血清TNF-α、IL-6、CRP水平均高于睡眠良好组，差异有统计学意义(P<0.05)；组间其他基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 睡眠障碍组、睡眠良好组老年ACI患者基线资料的比较

2.3 血清TNF- α、IL- 6、CRP水平与老年ACI患者睡眠障碍的Logistic回归分析

将2.2中差异有统计学意义的变量TNF-α、IL-6、CRP纳入作为自变量(均为连续变量)，将老年ACI患者介入治疗后睡眠情况作为因变量(1=睡眠障碍，0=睡眠良好)，Logistic回归分析显示，血清TNF-α、IL-6、CRP水平异常表达可能与老年ACI患者介入治疗后发生睡眠障碍有关，三者过表达可能是老年ACI患者介入治疗后发生睡眠障碍的风险因子(OR>1，P<0.05)。见表2。

表2 血清TNF-α、IL-6、CRP水平与老年ACI患者睡眠障碍的Logistic回归分析结果

2.4 血清TNF- α、IL- 6、CRP水平预测老年ACI患者睡眠障碍风险的价值

绘制ROC曲线(图1)，结果显示，血清TNF-α、IL-6、CRP单一及联合预测老年ACI患者睡眠障碍风险的AUC分别为0.812、0.870、0.879、0.910，AUC均>0.80，均有一定预测价值，且当三者cut-off值分别取1.670 ng·ml-1、170.697 pg·ml-1、11.243 mg·L-1时，预测价值最佳，相关参数见表3。

表3 血清TNF-α、IL-6、CRP水平预测老年ACI患者睡眠障碍风险价值分析结果

图1 血清TNF-α、IL-6、CRP单一及联合检测预测老年ACI患者睡眠障碍风险价值的ROC曲线

2.5 老年ACI患者血清TNF- α、IL- 6、CRP水平的相关性分析

TNF-α、IL-6、CRP三者水平均呈正相关(r>0，P<0.05)，相关系数见表4，相关性散点图见图2～4。

图2 老年ACI患者血清TNF-α与IL-6水平相关性散点图

表4 老年ACI患者血清TNF-α、IL-6、CRP水平的相关系数

3 讨 论

睡眠障碍是ACI常见并发症之一。据报道，30%～40%的ACI患者可能会产生睡眠障碍症状[10]。而老年ACI患者长期睡眠障碍不仅会影响认知功能，还可能会引发焦虑、抑郁等负面情绪，损伤靶器官，影响患者预后[11]。因此，重视老年ACI患者介入治疗后睡眠障碍情况，并积极找出可能与之相关的指标，对临床早期干预、预防患者睡眠障碍有积极意义。

炎症反应贯穿ACI整个病理过程。报道指出，炎症细胞聚集在脑梗死部位会分泌大量炎症因子，诱导氧自由基生成，加重机体氧化应激反应，进而损伤血管内皮细胞及脑组织，加重患者神经功能缺损程度[12-13]。TNF-α、IL-6、CRP是临床评估炎症反应常用指标，其中TNF-α是粥样硬化斑块内重要炎症介质，具有促进一氧化氮、兴奋性氨基酸等神经毒性物质生成作用，且可诱导白细胞聚集及浸润，加重局部炎症反应，进而加重脑损伤[14]。郭鹏等[15]研究显示，ACI患者血清TNF-α水平显著高于健康人，且检测TNF-α有助于评估患者病情。IL-6是一种具有免疫调节、趋化双重作用的炎性细胞因子，可诱导中性粒细胞聚集，生成活性氧代谢物质，损伤组织细胞[16]。据报道，ACI发展过程中，机体炎症、免疫反应过程会大量释放IL-6，而IL-6会刺激其他炎症介质生成，诱发炎症级联反应，加重脑损伤[17]。CRP是由肝脏合成的急性时相反应蛋白，其表达与动脉粥样硬化的发生、发展有关[18]。

图3 老年ACI患者血清TNF-α与CRP水平相关性散点图

图4 老年ACI患者血清IL-6与CRP水平相关性散点图

ACI发展过程中，CRP表达增加会激活机体补体系统，促进单核细胞释放，促使动脉内皮细胞生成纤溶酶原抑制剂，进而可能会损伤血管内皮细胞，加重脑损伤，影响患者预后[19]。赵惠卿等[20]研究表明，ACI患者睡眠质量与神经功能缺损程度有关，且随着神经功能缺损的加重，患者生活质量降低。因ACI患者神经功能缺损程度与炎症反应有关，由此猜想，老年ACI患者介入治疗后发生睡眠障碍也可能与血清TNF-α、IL-6、CRP表达有关。

为验证老年ACI患者介入治疗后发生睡眠障碍可能与血清TNF-α、IL-6、CRP表达有关的假设，本研究初步比较睡眠障碍、睡眠良好老年ACI患者相关基线资料，后经Logistic回归分析显示，血清TNF-α、IL-6、CRP水平异常表达可能与老年ACI患者介入治疗后睡眠障碍有关，三者过表达可能是老年ACI患者介入治疗后睡眠障碍的风险因子，证实上述猜测。分析原因在于，TNF-α、IL-6、CRP等炎症因子大量生成会过度释放兴奋性氨基酸，刺激花生四烯酸代谢，增加氧自由基含量，进而产生神经毒性，损害脑神经元，紊乱睡眠、觉醒中枢系统，引发睡眠障碍[21]。进一步绘制ROC曲线发现，血清TNF-α、IL-6、CRP预测老年ACI患者睡眠障碍风险均有理想的价值，在当三者cut-off值分别取1.670 ng·ml-1、170.697 pg·ml-1、11.243 mg·L-1时，可获得最佳预测价值，且随着TNF-α、IL-6、CRP水平的升高，患者睡眠障碍风险增加。针对此研究结果建议，对于入院时血清TNF-α、IL-6、CRP过表达的老年ACI患者，临床在介入治疗后应根据患者实际病情合理联合应用抗炎药干预，并嘱咐患者进行适当体育锻炼，养成良好睡眠习惯，预防睡眠障碍发生。但本研究发现，血清TNF-α、IL-6、CRP联合检测预测老年ACI患者睡眠障碍风险高于各项单一检测，考虑未来可将三者结合观察，以提高患者整体获益。此外，本研究经Spearman相关性分析，结果显示，TNF-α、IL-6、CRP三者水平均呈正相关，说明三者协同影响老年ACI患者睡眠情况，这可能与三者均是与炎症相关的因子有关，因此其中某一指标水平改变均可影响另外两个指标的变化。但三者在ACI中的具体影响机制尚未明确，未来仍须展开前瞻性研究加以验证。

综上所述，老年ACI患者介入治疗后睡眠障碍与血清TNF-α、IL-6、CRP过表达有关，患者入院时可行血清TNF-α、IL-6、CRP水平检测，辅助评估老年ACI患者介入治疗后睡眠障碍发生风险。