破解人类感知之谜

杨先碧

人们初次见面，有时会以握手来表达自己的友好。握住对方的手，我们会感受到对方的体温，同时也能体验到肌肤的触感。人为什么能感受到温度和触碰？美国科学家大卫·朱利叶斯和阿登·帕塔普蒂安的研究成果为人们解答了这个问题，他们因发现了与温度和触觉相关的受体而获得2021年诺贝尔生理学或医学奖。

*感觉的生理机制*

感觉是人类赖以生存的基本生理机能，包括视觉、听觉、嗅觉、味觉、皮肤觉（触觉、温觉、冷觉、痛觉）、运动觉、平衡觉等。从生理机制上来讲，感觉是感受器接受刺激所产生的表示身体内外经验的神经冲动过程。

感受器就是感觉神经元周围突起的末梢。它能接受刺激，并把刺激转化为神经冲动，由感觉纤维传入神经中枢引起感觉。一种感受器只能感受某种特定的刺激（如冷或热），所以感受器的构造是多种多样的。

在感受器中，起重要作用的是受体。这些受体是一些生物大分子，其尺寸只有几十纳米，通过电子显微镜放大数万倍后才能看到它们的真容。受体分布在细胞中，有的在细胞膜上，有的在细胞内部。在大卫·朱利叶斯和阿登·帕塔普蒂安的研究开展之前，人们已经找到了与视觉、嗅觉等感觉相关的受体，但对温觉、冷觉和触觉的受体还一无所知。

*火辣辣的发现*

科学家对温觉受体的发现具有一定的偶然性。20世纪90年代后期，大卫·朱利叶斯开始研究人们吃辣椒引发的身体反应，企图揭示“火辣辣”感觉的本质。之前，科学家已经认识到，在辣椒中，对人体产生刺激起关键作用的是辣椒素，但是对其作用的微观机制并不清楚。

觸觉受体Piezo1结构图

红辣椒中的辣椒素

大卫·朱利叶斯创建了一个包含数百万个基因的数据库，这些基因可以对疼痛、温度和触觉作出反应。最终，他确定了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因，这个基因编码的蛋白质，就是人体感受辣椒素的受体，后来被命名为“TRPV1”。这种受体位于细胞膜上，是一种离子通道型受体，主要存在于神经、肌肉等可兴奋的细胞中。这种受体可运输特定的离子（如钠离子、钙离子），从而产生神经系统可接收的电信号。

正是TRPV1这个受体，让人们接触辣椒素后产生“火辣辣”的热感。如果我们在吃完辣椒后感到难受，再喝点水或吃点冰激凌，那么就可以抑制TRPV1受体的兴奋度，从而降低辣椒素带来的热感。进一步的研究表明，TRPV1还可以对其他热感作出反应。因此，TRPV1也被科学家称为“热受体”或“温觉受体”。

既然人体存在感受温热的受体，那么是不是也有感受凉爽的受体呢？在辣椒素受体研究的基础上，大卫·朱利叶斯把薄荷醇作为刺激源，从基因库中找出相应的基因，识别出能对薄荷醇作出反应的TRPM8受体。进一步的研究发现，TRPM8受体在低温的刺激下会产生强烈的电信号。因此，大卫·朱利叶斯确认它就是感知凉爽的受体，并将其称为“凉受体”或“冷觉受体”。

*敏感的触觉*

相对于对冷热变化而言，人类对触碰更为敏感。然而，当人体感知温度的机制被不断揭示后，科学界仍不清楚人体将机械刺激转化为触觉的受体是什么。

阿登·帕塔普蒂安在实验室中培养了一种胶质瘤细胞，这种细胞在感受到触碰带来的压力后会产生电信号。接下来，他也按照大卫·朱利叶斯的研究方法去筛选控制触觉的基因。他筛查出72个候选基因，然后将这些基因逐一灭活。每灭活一个基因，就检测一下细胞是否还会在触碰后产生电信号。如果某次灭活后检测不到电信号，那么那次被灭活的基因就是对压力敏感的基因。

冷觉受体源于对薄荷醇刺激的研究

最终，阿登·帕塔普蒂安找到了那个基因，并在胶质瘤细胞的细胞膜上发现了这个基因编码的受体。他将所发现的触觉受体命名为“Piezo”，这个词在希腊语中的意思是“压力”。 他还发现这个受体有2种，并用数字1和2来进行区分，即Piezo1和Piezo2。当然，这两个受体并不只是存在于胶质瘤细胞中，它们还存在于其他多种细胞中。和 TRPV1一样，Piezo受体也是离子通道型受体，在细胞膜受到压力后被激活。

阿登·帕塔普蒂安表示，他的研究生涯中曾经历过很长一段时间进展缓慢的阶段，他甚至曾经想过转行，但最终还是坚持了下来。在研究有所收获时，他才发现那是一段非常迷人的旅程。目前，他对Piezo受体的研究已经从生理学领域跨越到了医学领域，希望能用自己的研究成果减缓或消除患者的“压力”。

*为相关疾病提供治疗线索*

每年的诺贝尔生理学或医学奖的相关成果，往往能让我们更好地了解人体的一些奥秘，为保障人体健康提供帮助。2021年的获奖成果也是如此。感知温度与触碰是人类维持生命、减少伤害的重要功能，其受体和相关运行机制的重要意义不言而喻。

大卫·朱利叶斯的研究发现，热受体TRPV1还与痛觉有关，尤其是与炎症相关的疼痛有关。因此，如果能找到抑制TRPV1发挥作用的药物，那么就能降低人体对疼痛的感知，达到缓解疼痛的效果，有效治疗折磨不少患者的慢性疼痛，也能为抑制癌症等疾病引发的疼痛提供新的方法。

大卫·朱利叶斯（左）和阿登·帕塔普蒂安（右）

利用大卫·朱利叶斯的研究方法，其他科学家发现了更多的TRP类受体，比如会被芥末激活的TRPA1受体、会被百里香激活的TRPA3受体。相关研究还发现，在一些癌症患者体内，多种TRP受体发生了一定程度的变化。这表明，对TRP受体的监测可用于诊断癌症，对TRP受体的调控可以治疗癌症。

阿登· 帕塔普蒂安的研究表明，触觉受体不但能让我们有效地感知周围的碰触，而且还能在感知自身位置和运动等方面起到关键作用。与触觉受体相关的基因突变会导致多种遗传病，这些疾病表现为触觉和本体感觉的改变，导致患者辨距困难、步态异常、脊柱侧弯、肌肉无力和萎缩等。

随着后续的深入研究，科学家们还发现，触觉受体对调节其他与压力有关的生理过程也会起到关键作用，比如血压、呼吸和排泄。医药专家正在开发调节触觉受体的药物，以缓解相关疾病给人类带来的痛苦，比如高血压、哮喘、大小便失禁等。

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获奖者简介

大卫·朱利叶斯，1955年出生于美国，1984年从美国加州大学伯克利分校获得博士学位，目前是加州大学旧金山分校教授。

阿登·帕塔普蒂安，1967年出生于黎巴嫩，1996年从美国帕萨迪纳加州理工学院获得博士学位，目前为美国斯克里普斯研究中心教授，兼任霍华德·休斯医学研究所研究员。