脑微出血与脑白质高信号及服用阿司匹林相关性分析

巴华敏 侯雨桐 杨名 曹红玉 胡文立

脑微出血（CMBs）是颅内微小血管渗漏形成的小血管周围含铁血黄素沉积，SWI表现为小圆形均匀低信号病灶，提示出血倾向。研究显示，脑微出血是颅内出血的独立危险因素，且与颅内出血体积相关［1⁃2］。有大量研究对脑微出血相关危险因素进行探讨，但其结果存在一定的局限性和争议［3⁃4］。因此，明确脑微出血相关危险因素对临床出血风险评估至关重要。脑小血管病（CSVD）是严重危害国民健康的常见病，可以引起认知功能、运动、情感和大小便障碍等［5］。脑白质高信号（WMH）和脑微出血是脑小血管病的典型表现，二者常并存且有共同的危 险 因 素，但其相关性 仍 存 争 议［3，6⁃8］。阿 司 匹 林 是临床常用的抗血小板药物，广泛应用于心脑血管病一级和二级预防，出血是其最严重的并发症。抗血小板药物一方面可能增加脑卒中患者发生脑微出血的风险，另一方面可能使存在脑微出血的患者更易发生症状性颅内出血，且脑微出血灶数目>10个的患者颅内出血发生率更高［9⁃10］。既往有研究分析阿司匹林与脑微出血的相关性，但研究结果存有争议［11⁃12］。本研究筛查脑微出血相关危险因素，并探讨服用阿司匹林和脑白质高信号与脑微出血的关联性。

资料与方法

一、临床资料

1.纳入标准（1）均符合缺血性脑血管病的诊断，并经头部MRI（包括T1WI、T2WI、FLAIR成像、DWI、SWI）证实。（2）有明确既往史，包括高血压、冠心病、糖尿病以及吸烟史、饮酒史。（3）临床资料完整，包括入院时收缩压（SBP）和舒张压（DBP），以及血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL⁃C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL⁃C）和血浆糖化血红蛋白（HbA1c）、同型半胱氨酸（Hcy）、纤维蛋白原（FIB）和D⁃二聚体等实验室指标。

2.排除标准（1）存在严重的内科疾病，如心脏病、肝肾疾病、肿瘤或其他系统性疾病。（2）存在严重的神经系统疾病，如帕金森病、颅脑创伤、脱髓鞘疾病等。（3）既往曾应用抗凝药物或除阿司匹林外的其他抗血小板药物。（4）无法配合完成头部MRI检查。

3.一般资料纳入2016年6月至2021年2月在首都医科大学附属北京朝阳医院神经内科住院治疗的缺血性脑血管病患者共2654例，男性1694例，女性960例；年龄16~93岁，中位值64（56，72）岁；既 往 有 高 血 压1755例（66.13%）、冠 心 病374例（14.09%）、糖尿病1002例（37.75%），吸烟史1200例（45.21%）、饮酒史800例（30.14%）。

二、研究方法

1.临床资料采集记录患者入院时收缩压和舒张压及是否服用阿司匹林和服药时间。入院24 h内空腹采集肘静脉血12 ml，分别测定血清HDL⁃C和LDL⁃C以及血浆HbA1c、Hcy、FIB和D⁃二聚体。

2.头部MRI检查由2位神经内科医师分别对患者影像学结果进行评估，意见不一致时由高级别神经内科医师最终确定。（1）检查方法：采用德国Siemens公司生产的MAGNETOM Prisma 3.0T MRI扫描仪，64通道头部线圈，扫描序列包括横断面和矢状位T1WI、T2WI、FLAIR成像、DWI和SWI。扫描时告知患者保持静止以避免运动伪影。（2）脑白质高信号的定义及分级：T2WI和FLAIR成像呈高信号且无空洞形成，定义为脑白质高信号，包括脑深部白质高信号（DWMH）和脑室旁白质高信号（PWMH）。采用Fazekas评分［13］独立评分，脑深部白质高信号，0为无白质高信号，1为点状病变，2为病变开始融合，3为病变大面积融合；脑室旁白质高信号，0为无白质高信号，1为帽状或铅笔样薄层病变，2为病变呈光滑的晕圈，3为不规则的脑室旁高信号。两部位评分之和为总评分（0~6），评分为0，无脑白质高信号；评分为1~2，轻度脑白质高信号；评分为3~4，中度脑白质高信号；评分5~6，重度脑白质高信号［14］。（3）脑微出血的定义及分级：脑微出血系颅内微小血管病变导致的以血管周围含铁血黄素沉积为主要特征的脑实质亚临床损害，SWI表现为脑实质小圆形或卵圆形、边界清晰、均匀低信号病灶，直径2~5 mm，最大不超过10 mm，主要分布于皮质及皮质下区、基底节区（壳核、苍白球、尾状核头部）、丘脑、脑干和小脑。大多数患者可同时存在多部位微出血灶。采用脑微出血解剖评分量表（MARS），根据脑微出血灶数目共分为4级，0级，无脑微出血；1级，1~4个脑微出血灶；2级，5~9个脑微出血灶；3级，≥10个脑微出血灶［15］。

3.统计分析方法采用SPSS 26.0统计软件和R语言4.0.1版进行数据处理与分析。计数资料以相对数构成比（%）或率（%）表示，采用χ2检验。正态性检验采用Shapiro⁃Wilk检验，呈非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距［M（P25，P75）］表示，采用Kruskal⁃Wallis检验（H检验），两两比较行Mann⁃WhitneyU检验。脑微出血及其严重程度相关危险因素的筛查采用单因素和多因素逐步法Logistic回归分析（α入=0.05，α出=0.05）。以P≤0.05为差异具有统计学意义。

结 果

本研究2654例患者的入院时收缩压为83~242 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），中 位 值 为147（134，168）mm Hg；舒张压41~138 mm Hg，中位值为81（73，90）mm Hg；445例（16.77%）服用阿司匹林，服药时间0.04~32.00年、中位时间5（2，10）年；血清HDL⁃C为0.50~9.00 mmol/L，中位值为1.10（0.90，1.20）mmol/L；LDL⁃C为0.50~6.20 mmol/L，中位 值 为2.60（2.00，3.20）mmol/L；血 浆HbA1c为3.11%~16.50%，中位值为6.00（5.60，7.20）%；Hcy为7~250 μmol/L，中位值15（12，20）μmol/L；FIB为31~705 mg/dl，中位值25.00（188.18，300.00）mg/dl；D⁃二聚体为0.09~26.10 mg/L，中位值0.28（0.15，0.63）mg/L；有818例（30.82%）患者存在脑微出血。根据Fazekas评分，无脑白质高信号1315例（对照组），脑白质高信号1339例，其中轻度461例（轻度WMH组）、中度440例（中度WMH组）、重度438例（重度WMH组）。各组患者一般资料比较，年龄（P=0.000），合并高血压（P=0.000）、冠心病（P=0.000）和糖尿病（P=0.030）比例，入院时收缩压（P=0.000），服用阿司匹林比例（P=0.000）和服药时 间（P=0.000），血 清LDL⁃C（P=0.002），血 浆HbA1c（P=0.000）和Hcy（P=0.002），脑微出血比例（P=0.000）差异有统计学意义，其余各项指标组间差异无统计学意义（均P>0.05，表1）。

表1 不同脑白质高信号组患者一般资料的比较Table 1.Comparison of baseline clinical data in patients in different groups of WMH

单因素Logistic回归分析显示，男性（P=0.000，0.000）、年 龄 大（P=0.000，0.000）、高 血 压（P=0.000，0.000）、吸烟史（P=0.011，0.022）、入院时收缩压（P=0.000，0.000）和舒张压（P=0.000，0.000）水平高、服用阿司匹林（P=0.000，0.000）、血浆Hcy水 平 高（P=0.031，0.003）、Fazekas评 分 高（P=0.000，0.000）是存在脑微出血及其严重程度的危险因素，而血清LDL⁃C水平高（P=0.000，0.000）是存在脑微出血及其严重程度的保护因素（表2，3）。将上述影响因素均纳入多因素Logistic回归方程，结果显示，入院时舒张压高（OR=1.017，95%CI：1.007~1.026，P=0.001；OR=1.020，95%CI：1.011~1.029，P=0.000）和Fazekas评 分 高（OR=1.673，95%CI：1.590~1.761，P=0.000；OR=1.754，95%CI：1.669~1.844，P=0.000）是存在脑微出血及其严重程度的危险因素，血清LDL⁃C是存在脑微出血及其严重程度的保护因素（OR=0.856，95%CI：0.765~0.957，P=0.006；OR=0.860，95%CI：0.774~0.956，P=0.005）；而服用阿司匹林和服药时间与存在脑微出血及其严重程度无关联性（均P>0.05，表4）。

表2 脑微出血及其严重程度相关危险因素的变量赋值表Table 2.The variable assignment of related risk factors for CMBs and severity of CMBs

表4 脑微出血及其严重程度相关危险因素的多因素逐步法Logistic回归分析Table 4.Multivariate stepwise Logistic regression analysis of CMBs and severity of CMBs

讨 论

流行病学研究显示，健康人群脑微出血发病率约为5%［16］，老年缺血性卒中患者脑微出血发病率为30%~40%，罹患高血压患者的脑微出血发病率高达64.7%［17⁃18］。本研究纳入的2654例缺血性脑血管病患者中818例发生脑微出血，发病率约30.82%，且中位年龄为64（56，72）岁，与老年缺血性卒中患者脑微出血发病率相近。

脑微出血和脑白质高信号均为脑小血管病的表现形式且二者常同时存在。本研究Logistic回归分析显示，脑白质高信号严重程度（Fazekas评分）是存在脑微出血及其严重程度的危险因素。脑白质高信号与血⁃脑屏障功能障碍、血管内皮功能障碍、神经胶质细胞损伤等相关［19］。脑微出血系颅内微血管破裂或渗漏导致的一种脑实质亚临床损害［4］，这也许可以解释重度脑微出血患者中存在更严重的脑白质高信号，与既往研究结果相一致［11，20］。但二者病变的先后顺序尚待进一步研究。

本研究结果显示，服用阿司匹林和服药时间与脑微出血及其严重程度无关联性。关于服用阿司匹林和服药时间与脑微出血及其严重程度的关联性，各 项 研 究 结 果 不 尽 一 致。Liu和Li［9］的Meta分析显示，服用阿司匹林是缺血性卒中（OR=1.650，95%CI：1.060~2.590；P=0.006）和 出 血 性 卒 中（OR=1.960，95%CI：1.220~3.160；P=0.007）患者发生脑微出血的危险因素。Lau等［11］认为，服用抗血小板药物是缺血性卒中患者发生脑微出血的独立危险因素（OR=6.080，95%CI：1.110~33.210；P=0.037）。Naka等［12］对 有 明确颅内出血的患者 服 用抗血小板药物情况进行分析，发现服用阿司匹林是此类患者发生脑微出血的危险因素（OR=2.418，95%CI：1.236~4.730；P=0.010），但在缺血性卒中患者中并未发现这一关联性。然而，一项来自日本的研究显示，在缺血性脑血管病患者中，校正高血压及其他混杂因素之后，服用阿司匹林和服药时间>10年与发生脑微出血无明显关联性［21］。Liu和Li［9］的Meta分析在非脑卒中人群中亦发现，服用阿司匹林与脑微出血无明显关联性。尽管并发重度脑微出血的缺血性脑血管病患者服用阿司匹林后，颅内出血风险增加，但对于既往有短暂性脑缺血发作或缺血性卒中的患者，发病1年内仍推荐应用抗血小板药物［22⁃24］。不同人群脑微出血与抗血小板药物的相关性以及阿司匹林的安全性尚待进一步研究［25］。

表3 脑微出血及其严重程度相关危险因素的单因素Logistic回归分析Table 3.Univariate Logistic regression analysis of CMBs and severity of CMBs

本研究结果还显示，入院时舒张压高是存在脑微出血及其严重程度的危险因素，血清LDL⁃C水平高则是存在脑微出血及其严重程度的保护因素，而年龄、高血压比例和入院时收缩压与脑微出血及其严重程度无关联性。目前，年龄被认为是脑微出血的重要危险因素［26⁃28］，本研究并未发现二者关联，可能与本研究对象为缺血性脑血管病患者、患者年龄较集中有关。高血压被认为是脑微出血可靠的危险因素［26］，收缩压和舒张压是高血压患者脑微出血的危险因素［29］。本研究未发现入院时收缩压和高血压病史与脑微出血的关联性，可能受样本量限制及患者自述病史时主观因素的影响，未来将细化人群，扩充样本量，对不同人群脑微出血相关影响因素进行探讨。既往研究显示，高血脂状态可以使脑微出血的风险降低，而他汀类调脂药可能增加颅内出血的风险［26］；但亦有研究显示，血清脂质与脑微出血并无关联性［30⁃31］。血浆Hcy与脑微出血的相关性目前仍存争议［32］。

SWI是检测脑微出血较敏感的影像学方法［33］。本研究采用SWI精确计数脑微出血灶数目，是目前国内关于服用阿司匹林和脑白质高信号严重程度与脑微出血的关系研究中样本量最大的，并证实脑白质高信号严重程度（Fazekas评分）是存在脑微出血及其严重程度的危险因素，为国人脑微出血危险因素筛查提供参考。本研究亦存在不足之处，为一项回顾性横断面研究，尽管证实脑白质高信号严重程度（Fazekas评分）是存在脑微出血及其严重程度的危险因素，未见服用阿司匹林及服药时间与脑微出血的关联性，但缺少随访，未来将对这些受试者进行随访，纵向研究服用阿司匹林和脑白质高信号严重程度（Fazekas评分）与脑微出血及其严重程度的相关性。

综上所述，脑白质高信号严重程度（Fazekas评分）是存在脑微出血及其严重程度的危险因素，而服用阿司匹林和服药时间与脑微出血及其严重程度无明显关联性。

利益冲突无