成人膜性肾病的临床特点及预后分析

沈超，包蓓艳

膜性肾病（MN）是指肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚为特征的疾病[1]，是慢性肾小球肾炎的第二大病因。在所有肾病综合征（NS）患者中，经病理确诊由MN 所致者超过了1/3，占原发性肾小球疾病的10%～15%，但近年来其发病率显著升高。宁波市泌尿肾病医院近5 年肾穿刺活检病例约2 500 例，其中MN 430 例，占17.15%。本研究拟对本中心近5 年确诊为MN患者的临床特点与治疗预后情况进行分析，为MN 的临床诊疗提供一定参考依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2016 年1 月至2020 年8 月于本院确诊为MN 的患者351 例，其中男209 例，女142 例，男∶女=1.47∶1；中位年龄57 岁。纳入标准：（1）肾活检病理诊断为MN；（2）年龄≥18 岁，随访时间≥6 个月。排除标准：（1）恶性肿瘤、系统性红斑狼疮、乙型肝炎、梅毒、药物等继发性MN；（2）合并有心、脑、肺、造血系统等严重原发性疾病。

1.2 方法

1.2.1 分组 排除恶性肿瘤12 例、乙型肝炎19 例、梅毒相关MN 2 例，最终纳入患者318 例。根据年龄分为青年组（18～44 岁，60 例）、中年组（45～59岁，129 例）和老年组（≥60 岁，129 例）。按治疗方案分为环磷酰胺（CTX）联合激素治疗组（CTX 组）、他克莫司（TAC）联合激素治疗组（TAC 组）。

1.2.2 临床及实验室资料收集 收集患者的基本信息，如年龄、性别、血压及体质量指数（BMI）等情况。收集患者的实验室检查数据，如空腹血糖（FBG）、血红蛋白（Hb）、24 h 尿蛋白定量（24 h utp）、血浆白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、血清肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、血脂[总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）]、血清抗M型磷脂酶A2 受体（PLA2R）、血尿、血清IgG、补体C3、C4等。所有临床指标均为入院后肾活检前最近一次清晨空腹的检查结果。

1.3 治疗方案 CTX 组给予CTX 0.6～0.8g，1 次/月，连续6 个月；醋酸泼尼松片0.5 mg·kg—1·d—1，每天1 次，2～3 个月后每2 周减少10%。TAC 组给予TAC 起始剂量0.05～1.0mg·kg—1·d—1，每天2 次，治疗1 周后监测血药浓度，使其维持在4～8 ng/L，激素用法同前。两组均予控制血压、血脂、尿酸等对症治疗，持续治疗至少6 个月。

1.4 预后标准[2]完全缓解（CR）为24 h utp＜300 mg，无肾功能恶化；部分缓解（PR）为24 h utp＜3.5 g 且＜基线尿蛋白的50%以上；不缓解（NR）定义为24 h utp超过3.5 g或尿蛋白在基线值的50%以上，伴有肾功能恶化、严重感染等并发症等。复发为24 h utp 超过3.5 g 或超过缓解后最低值的50%以上。

1.5 统计方法 应用SPSS 21.0 统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t 检验，多组比较采用单因素方差分析（ANOVA）；计数资料比较采用检验或Fisher确切概率法。采用kaplan-Meier 法进行复发率曲线比较（Log-rank 检验），预后影响因素分析采用多因素Logistic 回归分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同年龄组比较

2.1.1 一般资料 3 组收缩压差异有统计学意义（P＜0.05），老年组收缩压高于中年组和青年组；中年组和老年组的FBG、PLA2R 抗体阳性率及补体C4 高于青年组（均P＜0.05）；老年组的Hb、ALT 低于中年组和青年组，老年组的TC、LDL 低于中年组（均P＜0.05）；老年组Cr 和BUN 高于青年组与中年组（均P＜0.05）。见表1。

表1 不同年龄组患者一般资料及实验室指标比较

2.1.2 治疗效果 除去疗程未达到及失访等患者98 例，剩余220 例进行治疗效果分析。3组有效率分别为青年组88.89%、中年组82.95%、老年组70.11%，差异有统计学意义（=7.645，P＜0.05）。见表2。

2.1.3 影响预后的因素 以IMN 治疗后是否缓解（PR+CR=缓解，NR=不缓解）作为因变量探究年龄、性别、血压、治疗方案及Hb、Alb、Cr、24 h utp、BUN、尿酸、TC、TG、LDL 等实验室指标对预后是否有影响，Logistic 回归分析发现年龄、Cr、CTX 联合激素治疗是MN 治疗预后的影响因素（均P＜0.05）。见表3。

表3 IMN 治疗预后的影响因素分析

2.2 不同治疗方案的比较

2.2.1 治疗效果 随访时间截止2021年4 月，满足随访超过1 年且治疗时间至少6 个月的患者分为CTX组（n=69），TAC 组（n=39）。两组第3、6、9、12 个月的有效率差异均无统计学意义（均P＞0.05），但CTX组在第9 个月时的CR率高于TAC 组（P＜0.05），且在随访期间TAC 组的复发率高于CTX 组（P＜0.05）。两组治疗后24 h utp 均较治疗前明显下降（F=89.801、31.881，均P＜0.05），ALB 均较治疗前明显上升（F=81.482、20.436，均P＜0.05），Cr 治疗前后无明显变化（均P＞0.05）。见表4～5。

表4 不同治疗方案组预后及复发情况比较 例（%）

2.2.2 复发时间生存分析 CTX 组的复发中位时间为35 个月，TAC组的复发中位时间为26 个月，两组复发时间差异无统计学意义（Log-rank=1.342，P=0.247）。见图1。

图1 CTX 组与TAC 组复发率的K-M 曲线

3 讨论

70%～80%病因不明的MN为特发性膜性肾病（IMN），PLA2R 和1 型血小板反应蛋白7A 域（THSD7A）被鉴定为IMN的主要靶抗原[3-4]。剩余20%～30%的MN患者，可能继发于各种疾病，包括系统性红斑狼疮、乙型肝炎及恶性肿瘤等。本研究351 例MN 患者中（剔除未查的 47 例），PLA2R 阳性 187 例（61.51%），与文献[5]报道相似。合并恶性肿瘤患者12 例（3.42%），其中肺癌5例，胃癌3 例，甲状腺癌3 例，尿路上皮癌1 例，年龄60 岁以上的有8 例，发病率低于Leeaphorn 等[6]的报告，这可能与随访时间短有关。肿瘤相关性MN 的发病机制尚不明确，Caza 等[7]研究发现，NELL-1 可能是其靶抗原。本研究梅毒相关性MN 患者2 例，入院时皆为肾病综合征状态，予青霉素治疗后（未行免疫抑制治疗），其中1 例1 个月尿蛋白转阴，另1 例3 个月尿蛋白转阴。

表5 不同治疗方案组治疗前后24 h utp、ALB、Cr 比较

本研究老年组收缩压、Cr、BUN 均高于中年组和青年组，这可能与老年患者血管硬化、肾脏结构和功能退化相关。年龄、Cr、治疗方案的选择是预后的影响因素，与既往研究相似[8-9]。

Li 等[10]一项荟萃分析显示：TAC 治疗组治疗6 个月后的CR 率和总体缓解率均高于CTX治疗组，治疗12 个月后，缓解率无显着差异，两组在第6 和12 个月的不良反应无显着差异。Zou 等[11]一项回顾性研究提示：在18 个月的观察期内，TAC组前3 个月的缓解率高于CTX组，两组不良事件的累积发生率无统计学意义。本研究显示CTX 组在第9 个月时的CR 率高于TAC 组，而随访期间的复发率低于TAC 组（均＜0.05），两组治疗后24 h utp 和ALB 均较治疗前好转（均＜0.05）。

综上所述，MN 好发于中老年男性患者，可继发于系统性红斑狼疮、乙型肝炎及恶性肿瘤等，临床上需予以筛查。PLA2R 是诊断MN 的一项重要检测指标，CTX联合激素的治疗方案在疗效、复发率和经济上更具优势。本研究未进行病理学特点的分析与研究，有待扩大样本量，结合病理特点，做进一步的研究。