EBV 相关的淋巴上皮样瘤样胆管细胞癌一例报告

周王鑫，陈俊予，葛震，李宏

EB病毒（EBV）相关的淋巴上皮样瘤样胆管细胞癌（LEL-ICC）是一种极为罕见的肝脏恶性肿瘤。本文报道宁波市医疗中心李惠利医院收治的EBV相关的LELICC1 例，结合文献复习，旨在提高对该病的认识和诊疗水平，现报道如下。

1 病例

患者，女性，44岁，已婚，身高160cm，体质量54 kg，因“体检发现右肝肿物2 d”入院。全腹平扫+增强CT 检查提示：肝右叶后下段占位，考虑恶性肿瘤，见彩图8。既往有乙型肝炎病史20 年，乙肝病毒前S1 抗原阳性，乙肝表面抗原阳性，乙肝E 抗体阳性，乙肝核心抗体阳性，未服用抗病毒药物。

图8 术前影像学检查

结合影像学诊断考虑肝细胞肝癌，遂行腹腔镜下肝癌切除术，术中解剖标本见最大径约4 cm 肿块，切面灰白色。术后病理提示：中-低分化淋巴上皮瘤样癌，伴坏死，部分向胆管分化，肿瘤最大径4.3cm。免疫组化：AFP（—）、EBER（+）、CK7（+）少量、Hepatocyte（—）、Ki-67（+）20%、CK19（+）、GPC3（—），见彩图9。病理诊断为淋巴上皮瘤样胆管细胞癌。

图9 免疫组化图

术后继续恩替卡韦抗乙肝病毒治疗，患者无明显不适，术后9 d 拔除腹腔引流管后出院，门诊随访。术后9 个月后复查MRI，未见明显复发转移征象，腹膜后多发淋巴结肿大，见彩图10。

图10 术后9 个月随访MRI 图

2 讨论

淋巴上皮瘤样癌（LELC）是一种罕见的恶性肿瘤，由未分化的上皮细胞组成，并伴有明显的淋巴样浸润，其组织学形态特征与未分化鼻咽癌相同[1]。LELC可发生在各种器官中，包括唾液腺、胸腺、气管、肺、食管、胃、膀胱、宫颈和阴道等[2-10]。其中唾液腺、胸腺和胃的LELC与鼻咽癌一样，与EBV感染密切相关[11]。在肝脏中可分为淋巴上皮样瘤样肝细胞癌（LEL-HCC）和LEL-ICC。LEL-ICC较为罕见，笔者仅检索到62 例LEL-ICC病例，LEL-ICC在亚洲人群中明显好发，占总人数的90.3%；以女性为主，占总人数的59.7%，平均年龄52.9（19～79）岁。其中EBV相关的LEL-ICC有49 例[12-13]，有24 例合并HBV 阳性，2 例患者合并丙型肝炎。截止目前，LEL-ICC 的病因和发病机制未明，在已报告62 例患者中，EBV 感染率高达79.0%，这提示LEL-ICC的发生与EBV感染密切相关。

EBV 感染可能引起机体产生免疫反应，从而出现特征性的淋巴样浸润，在LELC中浸润的淋巴细胞主要为CD4 阳性和CD8 阳性的T 淋巴细胞。与LELHCC 中浸润的CD8 阳性T 淋巴细胞和CD20 阳性B 淋巴细胞不同，LEL-ICC浸润的淋巴细胞由CD3 阳性T 淋巴细胞、CD20 阳性B 淋巴细胞和CD138 阳性浆细胞的混合组成，其中以CD3 阳性T淋巴细胞和CD138阳性浆细胞为主[14]。

由于LEL-ICC 患者没有特异性的症状，早期也没有特异的影像学表现，因此给疾病的早期诊断增加了难度，通常被误诊为肝癌而进行手术，需排除其他部位尤其是鼻咽部LELC 转移的可能性，最后结合组织病理结果及免疫组化才能确诊。

LEL-ICC 的肿瘤标本切面呈灰白色，质地坚硬，平均最大直径为40.4（12～130）mm。LEL-CC 除了在显微镜下观察到大量的淋巴细胞浸润，还需要结合肝内胆管细胞癌（IHCC）特异性免疫组化因子CK7（+）、CK19（+）；若合并EBV 感染，则有EBER（+）。

一项研究显示，LEL-ICC 2 年和5 年的总体生存率都是100%，明显要高于IHCC 的52.8%和13.2%，总体生存时间明显延长[15]。但是，LEL-ICC 2 年和5 年的无病生存率与IHCC 没有明显的统计学差异。其中，EBV 相关的LEL-ICC 和EBV 相关的其他部位LELC 一样，与这些部位的其他肿瘤相比，通常有更好的临床结局。但这是一项小样本量回顾性研究的结论，其准确性和适用性有待继续研究。本病例结合之前的报道统计出，EBV 阳性和阴性的平均随访时间分别为37.0 个月和24.8 个月[12-13]，这表明EBV 感染可能对LEL-ICC 具有保护作用。但由于该病的例数少，EBV 阳性和阴性LEL-ICC病例预后的差异未知，因此需要积累更多的病例来进一步研究。

LEL-ICC的标准治疗方案仍未达成共识，缺乏相对应的诊治指南。在所有报道的病例中，对于可切除的患者，手术仍为最主要的方式，若术前影像学提示有明显淋巴结肿大还需行肿大淋巴结清扫。但是对于有明显手术禁忌证、分期较晚无法手术及术后复发、转移的患者，是否需要介入、放化疗和（或）靶向、免疫治疗缺乏标准的治疗方案。PD-L1 在LEL-ICC肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞中高表达，因此PD-L1 可能是与EBV相关的LEL-ICC 潜在的治疗靶点[16]。

综上所述，LEL-ICC 好发于亚洲中年女性，具有其特征性的病理表现，通常CK7（+）、CK19（+）及EBER（+），预后好于IHCC，因此在临床工作中要提高这类罕见肝脏肿瘤的认识。