甲状腺乳头状癌右侧喉返神经深层（Ⅵb区）淋巴结转移的风险分析

程鸣鸣，柴芳，张晓明

（1.晋城市人民医院 甲乳外科，山西 晋城048026； 2.锦州医科大学附属第一医院甲状腺外科，辽宁 锦州121001；3.抚顺市中医院 普通外科，辽宁 抚顺113006）

近年来甲状腺肿瘤的发病率明显升高，其中甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma, PTC）占新发甲状腺癌的90%左右。PTC 生长缓慢，较少发生远处转移，以局部淋巴结转移为主，PTC 患者首次就诊时约20%～90%的患者已发生淋巴结转移[1]，以中央区淋巴结转移为常见。有研究报道中央区淋巴结转移可导致患者区域性复发及术后生存率降低[2]。颈部淋巴结转移率与PTC 的局部复发密切相关[3]。而预防性中央区淋巴结清扫可降低PTC 的复发率，也可能延长患者生存期[4]。但因为颈部双侧喉返神经走行的解剖差异，双侧中央区淋巴结的位置也存在一定差异。其中左侧喉返神经紧贴食管上行，右侧喉返神经走行较为表浅，其深层由淋巴结和脂肪组织填充，这导致手术清扫右侧中央区淋巴结的难度增加。手术同时清扫右侧喉返神经深层（Ⅵb 区）淋巴结可能会增加喉返神经及甲状旁腺损伤的并发症[5]，但放弃Ⅵb 区淋巴结的清扫又可能会增加肿瘤的复发率[6-8]。外科手术时是否对Ⅵb 区淋巴结同时进行预防性清扫，目前存在很大争议。本研究通过分析PTC 患者的临床病理特征对Ⅵb 区淋巴结转移的预测能力，探讨Ⅵb 区淋巴结转移的风险，为PTC 患者的手术治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018年1月—2019年4月锦州医科大学附属第一医院甲状腺外科收治的175 例PTC 患者的临床资料，所有患者均经术后病理证实，并由同一医师团队完成手术治疗。纳入标准：①初次行甲状腺癌手术；②术后病理证实为PTC，排除甲状腺滤泡癌、髓样癌及未分化癌；③术式为患侧腺叶切除/甲状腺全切除加颈中央区淋巴结清扫（颈中央区淋巴结清扫范围上至舌骨下缘，下至胸腺，外侧至颈动脉鞘内侧缘，包括Ⅵb 区的淋巴结）；④临床病理资料完整。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 观察指标

性别、年龄、癌灶最大径、被膜侵犯、腺外侵犯、癌灶多发性、癌灶位置、颈侧区淋巴结转移（lateral lymph node metastasis, LLNM）、AJCC 分期、Ⅵa 区和Ⅵb 区淋巴结转移。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0 和R 语言3.5.1 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；计数资料以构成比表示，比较用χ2检验；多因素分析采用Logistic 回归模型，以多因素Logistic 回归分析模型为基础制作列线图，绘制受试者工作特征（ROC）曲线。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PTC患者不同临床病理特征Ⅵa和Ⅵb区淋巴结转移风险的比较

不同年龄、癌灶最大径、癌灶多发性、LLNM 的PCT 患者Ⅵa 区淋巴结转移风险比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；不同性别、被膜侵犯、癌灶位置、AJCC 分期的风险比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。不同年龄、癌灶最大径、癌灶多发性、癌灶位置、LLNM、Ⅵa 区淋巴结转移的PCT 患者Ⅵb 区淋巴结转移风险比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；不同性别、被膜侵犯、腺外侵犯、AJCC 分期的风险比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1、2。

表1 不同临床病理特征患者Ⅵa区阳性和阴性的比较

2.2 Ⅵa 区淋巴结转移风险的多因素Logistic 回归分析

将Ⅵa 区淋巴结转移风险的单因素分析中差异有统计学意义的因素（年龄、癌灶最大径、腺外侵犯、癌灶多发性、LLNM）纳入多因素Logistic 回归分析模型，结果显示年龄[=0.953（95% CI：0.923，0.984）]、癌灶最大径[=1.841（95% CI：1.101，3.076）]、癌灶多发性[=3.593（95% CI：1.539，8.247）]、LLNM [=5.332（95% CI：1.582，17.977）]为Ⅵa 区淋巴结转移的危险因素。见表3。

表2 不同临床病理特征患者Ⅵb区阳性和阴性的比较

表3 Ⅵa区淋巴结转移风险的多因素Logistic回归分析参数

2.3 Ⅵb区淋巴结转移风险的多因素Logistic回归分析

将Ⅵb 区淋巴结转移的单因素分析中差异有统计学意义的因素（年龄、癌灶最大径、癌灶多发性、右侧癌灶、LLNM、Ⅵa 区淋巴结转移）纳入多因素Logistic 回归分析，结果显示癌灶最大径[=5.381（95% CI：2.090，13.854）]、右侧癌灶[=0.001（95% CI：0.000，0.041）]、LLNM [=6.230（95% CI：1.360，28.537）]、Ⅵa 区淋巴结转移[=4.382（95%CI：1.421，13.514）]为Ⅵb 区淋巴结转移的危险因素。见表4。

表4 PTC患者Ⅵb区淋巴结转移多因素Logistic回归分析参数

2.4 各因素对Ⅵb区淋巴结转移的影响

以Ⅵb 区淋巴结转移的多因素Logistic 回归分析模型为基础制作列线图，结果显示，癌灶最大径和癌灶位置对Ⅵb 区淋巴结转移的影响最大，年龄、LLNM 和Ⅵa 区淋巴结转移的影响次之，癌灶多发性的影响最小。见图1。

图1 以Ⅵb区淋巴结转移的多因素Logistic回归分析模型为基础列线图

2.5 癌灶最大径诊断Ⅵb区淋巴结转移的效能

ROC 曲线分析显示，癌灶最大径诊断Ⅵb 区淋巴结转移的截断值为0.75 cm，曲线下面积为0.678（95% CI：0.596，0.733），P=0.002，敏感性为0.862（95% CI：0.581，0.775），特异性为0.459（95% CI：0.581，0.775）。见图2。

图2 癌灶最大径诊断Ⅵb区淋巴结转移的ROC曲线

3 讨论

Ⅵb 区淋巴结也称为右食管旁淋巴结，位于右侧喉返神经深层类似于一个倒三角形的区域，由淋巴结脂肪组织填充，其上界为甲状腺下动脉，外侧界为颈总动脉内侧缘，内侧界为食管旁，下界为颈总动脉与气管食管沟交叉处。淋巴结转移是甲状腺乳头状癌转移的主要方式。在颈中央区淋巴结清扫中，因为Ⅵb 淋巴结解剖位置的特殊性，外科手术难度增加，术后喉返神经和甲状旁腺损伤的并发症增多。而选择性放弃该区域淋巴结的清扫，又将成为甲状腺乳头状癌复发的影响因素之一。

本研究单因素分析结果显示，年龄为Ⅵa 区淋巴结转移的危险因素，为Ⅵb 区淋巴结转移的影响因素，与HOJIN 等[9]研究结果一致，较小年龄与Ⅵb区淋巴结转移有关，但尚不是Ⅵb 区淋巴结转移的独立危险因素。列线图中显示年龄对淋巴结转移的预测能力低于癌灶直径和癌灶位置，且年龄越小对列线图分值贡献越大，即较小年龄与Ⅵb 区淋巴结转移有关。而ZHANG 等[10]研究显示，年龄≤35 岁为Ⅵb 区淋巴结转移的独立预测因子。因此，年龄这一因素有待根据多中心、更大样本数量的研究来确定其影响价值。

多个研究[11-15]报道，癌灶最大径增加Ⅵb 区淋巴结转移的风险，分别以1 cm 和2 cm 作为诊断指标。本研究中癌灶最大径同样被确定均为Ⅵa、Ⅵb区淋巴结转移的独立危险因素，列线图中显示，癌灶最大径对列线图分值影响最大。且确定为独立危险因素后，通过绘制ROC 曲线，确定癌灶最大径的诊断截断值为0.75 cm，即本研究认为癌灶最大径＞0.75 cm 时，Ⅵb 区淋巴结转移的风险明显增加。同徐骁诚等[16]研究结果相近，将癌灶直径确定为独立危险因素，且其利用ROC 曲线确定癌灶最大径的诊断截断值为0.85 cm。

在本研究中癌灶位置与Ⅵa 区淋巴结转移无关，单因素和多因素Logistic 回归分析结果显示，癌灶位置为Ⅵb 区淋巴结转移的独立危险因素，这与多个研究[13，15，17-18]报道一致，其对列线图分值的影响仅小于癌灶最大径。对于多发癌灶患者，本研究将最大癌灶所在位置确定为最终位置，笔者认为右侧癌灶显著增加Ⅵb 区淋巴结转移的风险。本研究1 例左侧癌灶PTC 患者发生Ⅵb 区淋巴结转移，该患者存在多发癌灶，癌灶最大径2.8 cm，术前发现Ⅵa 区淋巴结肿大，属于Ⅵb 区转移的高风险患者。

本研究的单因素分析显示，癌灶多发性的Ⅵa、Ⅵb 区淋巴结转移方面差异具有统计学意义。但多因素Logistic 回归分析结果显示仅为Ⅵa 区淋巴结转移的独立危险因素，列线图显示其对列线图分值影响最小。而有研究结果[12-13]显示，癌灶多发性为Ⅵb区淋巴结转移的独立预测因子，这可能因为各研究机构抽样误差所致，对癌灶多发性这一因素有待进一步研究。

本研究分析结果显示LLNM 为Ⅵa、Ⅵb 区淋巴结转移的独立危险因素。与部分关于Ⅵb 区淋巴结转移的研究结果一致[10，12，15，18]。ZHANG 等[17]研究结果显示，3 处及3 处以上LLNM 为Ⅵb 区淋巴结转移的独立危险因素。中央区淋巴结作为甲状腺癌的前哨淋巴结，与颈侧区淋巴结之间可能存在交通支。本研究中Ⅵb 区淋巴结转移与LLNM 有关，LLNM 阳性组中Ⅵb 区淋巴结转移率明显高于LLNM 阴性组。因此，本研究认为有右颈侧淋巴结转移的PTC 患者，发生Ⅵb 区淋巴结转移的风险将会增加。

多数研究认为，Ⅵa 区淋巴结转移与Ⅵb 区淋巴结转移密切相关[10-13，19]，陈宏存等[20]研究报道认为，Ⅵa 区淋巴结转移数目≥3 个时需行Ⅵb 区淋巴结清扫。多因素分析结果显示Ⅵa 区淋巴结转移为Ⅵb 区淋巴结转移的独立危险因素。且列线图中显示同颈侧区淋巴结转移对列线图分值的影响相近，因此本研究认为术前有Ⅵa 区淋巴结转移的PTC 患者，发生Ⅵb 区淋巴结转移的风险明显增加。

本研究中单因素分析显示，性别、被膜侵犯和AJCC 分期与Ⅵa、Ⅵb 区淋巴结转移均无关，未纳入Ⅵb 区淋巴结转移的多因素Logistic 回归分析模型。与多数研究分析结果一致，单因素分析显示性别与Ⅵb 区淋巴结转移无关[11-14，17-20]，因此本研究认为性别对Ⅵb 区淋巴结转移的预测价值较小。多数研究[11，17-18]认为被膜侵犯与Ⅵb 区淋巴结转移无关，而少数研究[13，16]结果显示被膜侵犯是Ⅵb 区淋巴结转移的独立危险因素，发生时建议行Ⅵb 区淋巴结清扫。同样腺外侵犯与Ⅵb 区淋巴结转移的相关性一直存在争议，ZHANG 等[21]研究显示，腺外侵犯为Ⅵb区淋巴结转移的独立危险因素，另有研究[9，12]认为腺外侵犯与Ⅵb 区淋巴结转移无相关性。笔者认为被膜侵犯和腺外侵犯有待于多中心、大样本的数据支撑。

此外，甲状腺乳头状癌作为最常见的内分泌肿瘤之一，病理形态复杂，包括10 余种病理形态学亚型，且往往在同一病例中共存[22]。甲状腺乳头状癌颈淋巴结转移率、淋巴结转移分布及受累区数均与组织学亚型密切相关[23]。高细胞亚型、弥漫硬化亚型和鞋钉样亚型是侵袭性相对较强的亚型，且常常和其他亚型合并出现。甲状腺乳头状癌高侵袭性病理亚型腺体外侵犯及颈淋巴结转移的发生率较经典型甲状腺乳头状癌高生物侵袭性更高，预后差，相关因素发生率更高；明确甲状腺乳头状癌的病理亚型，能够为临床医师在制定治疗方案和随访计划时提供更多参考依据。

本研究结果显示，癌灶最大径、右侧癌灶、LLNM及Ⅵa 区淋巴结转移为PTC患者Ⅵb 区淋巴结转移的独立危险因素，且可以根据列线图计算出PTC 个体患者发生Ⅵb 区淋巴结转移的概率。PTC 患者存在这些危险因素且具有较高列线图评分时，发生Ⅵb 区淋巴结风险增加。