黏合剂功能性指标对制剂的影响

王如意 刘怡

摘 要 药用辅料是药品的重要组成部分，不仅影响药品质量和疗效，对药品生产的工艺也有影响。同一辅料在不同的制剂中使用，会表现出不同的功能，对于这些功能性指标，需要根据质量源于设计（QbD）原则来确认。本文综述黏合剂功能性指标对制剂的影响，希望对制剂研发中黏合剂的功能性指标选择提供一些参考。

关键词 药用辅料 黏合剂 功能性指标 质量标准

中图分类号：R943 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2022）01-0075-05

Effect of binder’s functionality-related characteristics on drug preparation

WANG Ruyi， LIU Yi

（Shanghai Ashland Chemical Technology Development Co.， Ltd.， Shanghai 200233， China）

ABSTRACT Pharmaceutical excipients are important components for drug preparations， and can affect not only the quality and efficacy of drugs， but also the production process of drugs. The same excipient with different dosage or its application in different preparations will show different functions. Therefore， in addition to the specified quality items in pharmacopoeia or other quality standard， some other functionality-related characteristics are crucial and need to be confirmed according to the principle of quality by design （QbD）. The selection and function of binder’s functionality-related characteristics are reviewed so as to provide some references for the selection of binder quality items in drug preparation development.

KEy wORDS pharmaceutical excipients； binder； functionality-related characteristics； quality standard

藥用辅料是药品重要组成部分，是制剂实现其功能的载体，不仅影响到药品质量和稳定性，也影响到药品生产的工艺。所以药用辅料质量的控制与原料一样重要。据统计，我国药品生产常用的药用辅料约543种，有132种执行药典标准，33种执行局或部颁标准，341种执行国标/化工/企业标准，还有一部分执行地方或国外药典标准[1] 。辅料除了满足这些基本的标准要求之外，还应该结合具体药品生产工艺和药品的关键质量属性（critical quality attributes， CQAs）等要求，研究并制定辅料的功能性指标及其控制范围，即关键物料属性（critical material attribute，CMA）。中国药典指出在药物制剂中使用的药用辅料通常具有特定的功能性，归属不同的功能类别，而对辅料功能性和制剂性能具有重要影响的物理化学性质，可称为药用辅料的功能性相关指标。并且药用辅料功能性相关指标的评价应针对特定制剂及其处方工艺，并通常采用多种研究方法对功能性相关指标进行研究[2] 。美国药典指出影响药品CQAs的辅料性质是与特定的处方和工艺相关的，而这些辅料性质在USP或NF的专论中并未进行评估，需将质量源于设计（quality by design，QBD）原则应用于辅料质量和性能的评估[3] 。欧洲药典认为辅料功能性指标是由它的物理和化学性质所决定，有时由副产品的含量或所用的添加剂决定。辅料的功能只能在一定的处方和工艺条件下，使用多种分析方法进行评估[4] 。同一辅料，用量不同，或者在不同的制剂中使用，会表现出不同的功能，所以辅料的功能性指标与制备工艺及最终剂型等息息相关。本文就黏合剂主要功能性指标对制剂的影响进行综述，希望对制剂研发中黏合剂的功能性指标选择提供一些参考。

1 粒径

粒径是粉体的基本性质，是用来表示粉体颗粒尺寸大小的几何参数。对于药用辅料而言，同一种辅料，粒径的差异往往会影响它在制剂中的应用。

黏合剂在湿法制粒过程中因加入方式不同，对粒径的影响也不一样。当黏合剂以溶液形式加入时，粒径对制粒过程及制得的颗粒无影响，但是对溶液制备过程会产生一定影响。比如配制溶液时选择较粗粒径的规格就可以更好地分散，防止黏合剂表面因快速水化而聚集成团，有利于缩短黏合剂溶液配制时间。当黏合剂干加，再加水湿法制粒时，黏合剂粒径会影响制粒过程及制得颗粒的粒径。以不同粒径的羟丙纤维素（HPC）为黏合剂，以干粉形式加入底物，再加入水为润湿剂高剪切制粒，结果，小于63 μm粒径的HPC制得的颗粒粒径主要为150～355 μm，且更均匀，而大于106 μm粒径的HPC制得的颗粒粒径主要集中为355～500 μm，但黏合剂粒径对片剂硬度影响较小[5] 。

对于熔融制粒，不同粒径和黏度的PEG为黏合剂与一水乳糖一起熔融制粒，采用低黏度黏合剂时，粒径对颗粒的形成影响较小，此时成粒的主要机理为熔融的黏合剂在固体颗粒上的分布，而采用高黏度黏合剂时，粗粒径得到粒径更粗的颗粒，此时成粒的主要机理为粉体不断粘结在熔融的聚乙二醇（PEG）上[6] 。

采用双螺杆挤出制备颗粒时，细粒径的泊洛沙姆（D50为26.3 mm）与粗粒径的泊洛沙姆（D50为342.8 mm）得到颗粒的可压性接近[7] ，可能是由于挤出制粒时双螺杆可以对粉体实施较大的机械功，将粗粒径的粉体磨碎，消除了粒径带来的影响。

当聚合物作为干性黏合剂用于干法制粒或直接压片时，粒径不仅影响流动性，更重要的是可能会影响黏合剂的效率和制得颗粒或片剂的性质。Kristina等[7] 发现，直接压片时，粒径较细的黏合剂泊洛沙姆会降低粉体的流动性，但是可以得到更好的可压性。这个结论与采用其他黏合剂如低取代羟丙纤维素（L-HPC），甲基纤维素（MC），微晶纤维素（MCC）和聚维酮（PVP）进行的直接压片工艺研究得到的结论相似[8-11]，也就提示我们，对于干法制粒或直接压片，我们宜选择粒径较细的黏合剂，较大的比表面积可以与物料产生更大的粘结面积，从而得到更好的可压性。

2 黏度

同一聚合物溶液的黏度随着相对分子质量（Mr）或浓度的增加而增加，黏合剂溶液的黏度对制粒的效率和颗粒的强度有一定关系。而对于干法工艺（干法制粒和直接压片），Mr不同的同种聚合物也会产生不同的粘结效果。

以不同浓度的PVP和羟丙甲纤维素（HPMC）溶液为黏合剂，以微晶纤维素为底物湿法制粒，随着黏合剂黏度的增加，制粒时所需要的最佳溶液量降低，而黏合剂溶液的渗透较少，故不能赋予颗粒较大的内部强度，最终得到的颗粒的强度就弱[12] 。将依法韦仑，一水乳糖和不同浓度和黏度的黏合剂混合，高剪切制粒，PVP K17、K25 和K30随着浓度和混合时间的增加颗粒粒径增加，羟丙纤维素EXF和PVP K90的浓度和混合时间对颗粒粒径无明显影响，而黏度高的黏合剂溶液会制得脆碎度更低的颗粒（表1）[13] ，这与前述结论不一样，可能是制粒方法的差异造成。将碳酸钙与不同黏度的黏合剂制备颗粒，PVP K29/32制得的颗粒比PVP K12制得的强度更大，可压性也更好，研究者认为这个可以通过聚合物缠绕理论来解释，PVP K29/32与组分之间有更好的缠绕相互作用，使粉体间形成更强的结合[14] 。

以不同Mr的粗粒径羟丙纤维素（Klucel EF，MF和HF，Mr分别为80 kDa，850 kDa，1 150 kDa，D50粒径为300～500 μm）和细粒径羟丙纤维素（Klucel EXF和HXF，Mr分别为80 kDa，1 150 kDa，D50粒径为60～100 μm）为黏合剂，分别压制纯聚合物片剂及与不同填充剂混合直接压片，随着Mr的减少，片剂的弹性复原更小，可压性更好，主要是因为聚合物的可塑性和分子迁移率取决于链末端的浓度，而这些随着Mr的降低而增加。因此，对于片剂制备，黏合剂Mr越低，压制后弹性恢复越小，永久变形越大，可压性越好。同时，细粒径规格的HPC比粗粒径的HPC可制得强度更高的片剂[15] 。

3 润湿性

润湿性对湿法制粒是一个很关键的指标，黏合剂溶液在粉末中的润湿和分散决定了颗粒核的大小分布和湿颗粒的强度，具有良好的润湿性才能得到稳健和可控的颗粒[16-17] 。

雾化的黏合剂溶液接触处方粉末时，如果溶液润湿性好，黏合剂溶液便可以均匀的包裹粉末，形成初始粒核间的液体桥，然后粒核不断合并形成颗粒，而溶液润湿性差时，形成的液体桥连续性差，粒核的聚集就有限（图1a）。较大的黏合剂液滴接触处方粉末时，如果溶液润湿性好，粉体便可以进入液滴内部，干燥后得到被黏合剂包裹的可压性良好的颗粒，而溶液润湿性差时，粉体就分散在液滴表面，形成液体弹珠，干燥后得到粉体包裹黏合剂的颗粒，可压性就差（图1b）[16] 。在黏合剂溶液或处方粉体中加入表面活性剂可以降低固液接触角，改善片剂润湿性，从而影响片剂在体内的崩解和释放[18-19]。采用流化床制粒，在PVP溶液或处方粉末中加入十二烷基硫酸钠增加润湿性，均可制得流动性更好、堆密度更高、粒径更粗的颗粒[20] 。用十二烷基苯磺酸钠调节不同表面张力的甘油黏合剂溶液制粒，随着表面张力从48增加到72 mN/m，颗粒孔隙率从约0.39下降到约0.35，随着表面张力的增加，固结速率也降低[21] 。

4 浊点

非离子型表面活性剂或某些水溶性高分子材料（如HPMC，HPC）溶液在温度升高到某一数值时溶解性降低，体系会由澄清变成浑浊，这一温度称为浊点。聚集体的表面疏水性对浊点影响较大，疏水性增加，会使聚集体的水化作用减弱，浊点下降[22] 。黏合剂的浊点不同可能會对药物溶出度产生影响。

Desai等[23]发现以2个不同厂家的羟丙纤维素为黏合剂制备氢氯噻嗪片，在硬度和孔隙率接近的情况下，溶出度差异大，结果发现溶出度差异是浊点差异造成。这两家羟丙纤维素的浊点分别为39 ℃和48 ℃，由于39 ℃接近溶出介质的温度，故溶出度测定时该黏合剂在氢氯噻嗪颗粒周围形成黏度较低的包裹层，使得药物溶出较快。而浊点与取代基的取代形式和含量有关，羟丙氧基取代度较高，分支较少，亲水性就弱，浊点就较低。Mitchell等[24]的研究也表明，一般浊点降低，片剂崩解加快。

5 玻璃化温度

聚合物的玻璃化温度（glass transition temperature，Tg）是由玻璃态转变为高弹态所对应的温度，是分子链段能运动的最低温度，是高分子运动形式转变的宏观体现，其高低与分子链的柔性有直接关系，分子链柔性越大，玻璃化温度就低；分子链刚性大，玻璃化温度就高。对于黏合剂，如果一直保持玻璃态，是无法制得颗粒的，只有黏合剂发生从玻璃态转变为橡胶态时才会生成颗粒，水作为增塑剂可以将聚合物的Tg值降低至室温，即普通制粒的环境温度[14] 。含水量对不同Mr HPC的Tg值的影响如图2示[15] ，可见水分对Tg的影响是非常巨大的，其对不同Mr的HPC的影响接近。

除了水，有机溶剂、热或压力等也可以使聚合物转变成橡胶态。对于干法制粒和直接压片或熔融制粒等干法工艺，黏合剂的Tg越低，意味着越容易产生热塑性形变，从而产生更好的粘结效果，常用黏合剂的Tg值见表2。

6 讨论与展望

黏合剂是制备颗粒剂，片剂和胶囊最常用的功能性辅料之一。湿法制粒，干法制粒，直接压片，双螺杆制粒和熔融制粒等不同工艺对黏合剂的要求不一样，粒径，黏度（Mr），润湿性，浊点，玻璃化温度和流动性等对各工艺的影响程度也不一样，我们可以根据QBD试验结果筛选合适自己制剂处方工艺的各功能性指标和范围，以此更好地保证制剂处方工艺的稳健性。当然，上述讨论的黏合剂的功能性指标并不充分完全。例如，粒径与表面积直接相关。但压片成型时黏合剂粒子的形变以及粒子表面的粗糙程度都会影响实际的黏结面积，需要有更全面的研究。玻璃化温度是与黏合剂功能相关的指标，当黏合剂温度达到玻璃化温度以上时如何从高弹态达到黏流态发挥粘结效果，未见相关的研究报道。需要对黏合剂的功能性指标和制剂过程进行更深入的研究，以期获得更全面深刻的理解。

此外，辅料功能性指标应该结合特定药品的处方和工艺来确定。辅料的生物安全性指标（辅料中的有机单体，如PVP中的醛、N-甲基吡烷酮等）有着普遍适用性，可用于绝大部分制剂，但辅料的功能性指标不具备普遍适用性。因此，现在各国药典在辅料质量标准的制定中未将功能性指标定为普遍适用的强制法定标准。比如微晶纤维素，在2010年版《中国药典》中规定了其细度指标，而该指标粒径偏细，主要适用于湿法制粒工艺要求。随着粉末直接压片技术的广泛应用，需要更大粒径的微晶纤维素，以满足其流动性和可压性的要求。所以2015年版《中国药典》取消了细度这项指标，由企业根据自身需求自行确定。欧洲药典委员会也建议将辅料物理特性的检测部分从专论中删除，以非强制性标准出现在功能性指标部分。所以，对于辅料功能性指标的控制更多的是需要使用者在开发药品时根据QBD试验的结果加以确定。另外，药品开发的一个基本原则是尽量减少处方中所用辅料的功能性指标，并且功能性指标的可接受范围尽可能的宽广，即开发出一个足够稳键的处方和工艺，生产时有着较宽广的物料属性窗和工艺操作窗。若药品的处方工艺比较脆弱，所用辅料的功能性指标较多，甚至某些指标不是常规质量标准的检测项；或者辅料功能性指标接受范围窄，则会给辅料的采购和日常生产带来诸多的困难。

目前，在制药行业，无论是监管机构，还是药品研发及生产企业，都越来越意识到辅料功能性指标的重要意义。辅料功能性质指标的基础理化性质是其化学结构和微观粒子形态，由此带来的辅料二级性质，包括黏度、玻璃化温度、熔点、粒径、比表面积、孔隙率等，从而决定了辅料的功能，如促进片剂成型，促进片剂崩解，促进药物溶出，促进物料流动等。因此，当进行辅料功能性研究时，应首先研究辅料的化学结构和微观粒子形态。在此基础上研究辅料的Mr，玻璃化温度，粒径等，则能更好的理解辅料的功能性指标。例如，共聚维酮相对PVP多了一个乙烯醋酸酯单体，由于这个单体的引入，相对于PVP，共聚维酮的玻璃化温度更低，有着更佳的熔融流变学特性，因此，在直接压片或干法制粒工艺中，共聚维酮相对PVP有着更强的黏结效果。又如，羟丙纤维素低黏度规格中有EXF（中位粒径45～90 mm）和EXF Ultra（中位粒径15～30 mm）两种不同粒径的规格可用作直接压片的干性黏合剂。粒径越细，表面积越大，从而黏结面积越大。因此EXF Ultra的黏结效果显著强于EXF规格。此外，对制剂工艺过程的深入理解也能帮助确定处方工艺中具体辅料的功能性指标。例如，在直接压片过程中，黏合剂需均匀地与其它颗粒混匀，在受压时产热作用下达到高弹态直至黏流态，将周边的颗粒粘结在一起，而达到片剂成型。此时，粒径越细的黏合剂能更均匀地分布在混合粉体中，其黏结面积也更大，受压时更容易达到黏流态产生黏结效果，此时黏合剂粒径是一个重要的功能性指标。当使用双螺杆挤出制粒时，干粉状态加入的黏合剂在捏合块强大的剪切作用及产热或加热作用下，不同粒径的黏合剂都能充分熔融或充分溶解在加入的润湿剂中，从而黏合剂粒径对片剂成型无影响，此时黏合剂粒径就不是一个功能性指标。随着行业内对药用辅料的理化性質和制剂工艺过程更加全面和深入的理解，能更好地确定特定处方工艺中各辅料的功能性指标。并且，通过合理的处方工艺设计，使得影响药品质量的关键物料属性尽可能的少，功能性指标可接受范围尽可能宽广，从而开发出更加稳健的药品生产的处方和工艺，保证工业化中能持续生产出安全、有效、稳定的药品。

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