五音调神法在脑卒中后抑郁继发性失眠病人中的应用

王 健，庄 贺，朱雯燕，刘 丽，李建飞，李 丽

1.山东中医药大学康复医学院，山东 250013；2.山东中医药大学第二附属医院康复医院

脑卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是指有明确的临床脑卒中史后诱发的，以情绪低落、兴趣丧失为主要表现的一系列抑郁症状和相应躯体症状的综合征，是脑卒中后发病率最高的情感障碍类并发症之一，累计发病率约为35%[1-2]。而失眠是PSD 病人最早出现、最常发生的躯体症状，梗死型PSD 病人失眠发生率约为87%[3]，主要表现为入睡困难、眠浅、易惊醒和早醒等。PSD 继发性失眠不仅影响病人的康复和生活质量，还增加病人2 次脑卒中的风险[4-6]。目前PSD 继发性失眠发病机制并不明确，可能与特定神经传导通路上5-羟色胺（5-HT）功能降低或含量不足有关，临床大多采取药物、心理疗法、针灸、物理疗法等对病人进行治疗，但存在疗效个体差异较大和依从性低等问题[7-8]。既往研究表明，五行音乐疗法可以调节病人心境，缓解紧张情绪[9]，而针刺百会、印堂、神庭能调节下丘脑、前额叶和海马区内5-HT 等神经递质浓度，进而发挥抗抑郁和改善睡眠的作用[10-11]。本研究采用五音调神法（即角调式音乐配合针刺百会、印堂和神庭）治疗PSD 继发性失眠病人，观察其疗效，并通过血清5-HT 含量变化探究其发挥作用的可能机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019 年6 月—2020 年11 月山东中医药大学第二附属医院康复医院就诊及住院的PSD 继发性失眠病人。本研究已经伦理审批（伦理审批号：2019SDZYDEY-001）和完成中国临床试验注册（注册号：ChiCTR-1900023741）。所有受试者均签署知情同意书。诊断标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[12]中脑梗死诊断标准和《中国精神障碍分类与诊断标准》第3 版[13]中抑郁症诊断标准。纳入标准：①符合脑卒中诊断标准且经影像学检查诊断为脑梗死；②符合抑郁症诊断标准且抑郁严重程度为轻中度，即汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）评分＞7分且≤24 分；③存在失眠症状，即匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)评分＞7 分，且失眠继发于PSD 或作为PSD 躯体症状出现；④生命体征平稳；⑤意识清楚并具备基本的沟通能力，能够配合各项评估与治疗；⑥无可能影响本研究的药物服用史（抗抑郁药、安眠药等），PSQI 催眠药物单项评分为0 分；⑦知悉试验内容并签署知情同意书。排除标准：①不符合诊断标准；②合并其他严重精神疾病；③合并其他恶性肿瘤或重大脏器疾病；④生命体征不稳定；⑤具有严重认知障碍等影响评估与治疗过程或失语、失聪等影响表达与沟通的疾病；⑥近1 个月内有抗抑郁药物服用史或曾服用影响本研究的药物。脱落标准和中止标准：①出现严重不良事件、不能耐受针刺或音乐而无法继续治疗者；②突然病情恶化或出现严重并发症者；③依从性差、无法完成全过程治疗与评估者。结合课题组前期试验结果，取双侧检验α＝0.05，β＝0.10，以PSQI 量表评分差值作为评价指标，参照《循证中医药临床研究方法》中样本含量估算公式：n＝2[（uα＋uβ）2σ2]/δ2，考虑10%的脱落率，计算出样本量为63 例。将病人随机分为重复经颅磁刺激（rTMS）组31 例和五音调神组32 例。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 依据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[12]内容采取统一的脑卒中临床常规疗法，包含基础药物治疗（不采用可能会对PSD 继发性失眠起效的药物）和康复治疗，以维持和改善功能、促进病人最大限度生活自理，提高病人生活质量。

1.2.2 干预方法 rTMS 组病人在临床常规疗法基础上进行rTMS 治疗。利用CCY-IA 型rTMS 治疗仪（武汉依瑞德公司），根据专家共识和病人实际情况制定治疗处方[14]，线圈正面放在左额叶前部背外侧部位，初始强度为80%运动阈值，最高强度不超过110%运动阈值，频率10 Hz，刺激3 s，间歇17 s，共20 min，每天1 次，每周5 次，共6 周。五音调神组在临床常规疗法基础上先行头面部放松手法治疗10 min，再采取角调式音乐疗法联合针刺督脉要穴治疗。取穴：印堂、神庭、百会。针刺治疗：病人仰卧于治疗床上，常规消毒皮肤后选用规格为0.30 mm×20 mm 的一次性针灸针针刺。印堂穴采用提捏进针法，向下平刺1 寸；神庭穴沿皮平刺0.8～1.0 寸；百会穴向后平刺0.8～1.0 寸；行小幅度提插捻转，得气后留针30 min。出针后可用无菌棉签按压1～2 min，防止出血，预防感染。五行音乐治疗：根据相关文献选取角调乐曲[15]及《中国传统五行音乐（正调式）》（ISBN:9787880325317）形成角调乐曲库，病人试听后选取符合其喜好的4～6 首曲目在针刺治疗时循环播放。针刺得气后调暗灯光，打开音乐，音量40～60 dB（以病人舒适为度）[16]，拔针后关闭音乐。治疗频率同rTMS 组。

1.2.3 观察指标 ①睡眠质量评分：采用PSQI 评价病人治疗前和治疗后睡眠情况。PSQI 包含7 个指标评估睡眠质量，共计21 分，睡眠质量与得分呈负相关[17]。②抑郁评分：沈显山等[18]使用分布法证实HAMD-17 组内及组间重测信度优良，因此采用HAMD-17 评估病人治疗前和治疗后的抑郁情况，总分8～17 分为轻度抑郁，18～24 分为中度抑郁，＞24 分为重度抑郁。③血清5-HT 含量：既往研究表明，5-HT与PSD 的发生关系密切，更是参与睡眠-觉醒的重要神经递质，且血浆与中枢5-HT 水平存在相关性[19-22]，故选取血清5-HT 含量变化作为衡量PSD 继发性失眠的指标。抽取病人晨起空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min的速度离心10 min，取上清液。采用酶联免疫吸附法检测（试剂盒购自上海沪鼎生物科技有限公司），实验检测严格按照标准作业程序进行。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析，定量资料用均数±标准差（±s）表示。经Shapiro-Wilk 检验正态性后，采用配对t检验进行组内治疗前后PSQI、HAMD-17 评分比较，采用独立样本t检验进行组间PSQI、HAMD-17 评分比较，利用秩和检验进行PSQI 单项评分进行组内治疗前后和组间比较。检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 两组基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。rTMS 组1 例病人因依从性差而脱落，五音调神组2 例病人因个人原因中断治疗而脱落。

表1 两组基线资料比较

2.2 两组治疗前后HAMD 总分评分比较（见表2）2.3 两组治疗前后血清5-HT 含量比较（见表3）

表2 两组治疗前后HAMD 评分比较（±s）单位：分

表2 两组治疗前后HAMD 评分比较（±s）单位：分

①与同组治疗前比较，P＜0.05。

例数30 30组别rTMS 组五音调神组t 值P治疗前15.67±3.19 15.77±3.55—0.115 0.909治疗后10.77±2.67①8.43±2.16①3.718＜0.001

表3 两组治疗前后血清5-HT含量比较（±s）单位：ng/mL

表3 两组治疗前后血清5-HT含量比较（±s）单位：ng/mL

组别rTMS 组五音调神组t 值P例数30 30治疗前89.37±9.25 92.18±10.26—1.114 0.270治疗后109.36±13.28 121.39±14.28—3.382 0.001 t 值—17.086—21.892 P＜0.001＜0.001

2.4 两组治疗前后PSQI 评分比较（见表4）

表4 两组治疗前后PSQI 评分比较（±s）单位：分

表4 两组治疗前后PSQI 评分比较（±s）单位：分

① 与同组治疗前比较，P＜0.05。注：所有病人均未使用催眠药物；

时间治疗前例数30 30治疗后组别rTMS 组五音调神组t 值P rTMS 组五音调神组t 值P 30 30睡眠质量2.50±0.51 2.37±0.49 1.033 0.301 2.03±0.41①1.47±0.57①3.904＜0.001入睡时间2.10±0.55 2.07±0.45 0.293 0.770 1.60±0.50①0.80±0.41①5.202＜0.001睡眠时间2.37±0.49 2.23±0.57 0.860 0.390 1.13±0.35①0.43±0.57①4.801＜0.001睡眠效率1.73±0.52 1.80±0.55—0.507 0.645 1.53±0.51①1.03±0.32①3.967＜0.001睡眠障碍0.93±0.37 0.97±0.41—0.322 0.748 0.63±0.50①0.73±0.45①—0.826 0.409日间功能障碍0.80±0.55 0.80±0.55 0.000 1.000 0.60±0.50①0.47±0.51①1.026 0.305总分10.43±1.63 10.23±1.59 0.480 0.633 7.53±1.36①4.93±1.57①6.850＜0.001

3 讨论

PSD 继发性失眠的发病机制复杂，现代医学认为PSD 继发性失眠的发病与神经生化物质的改变有关，脑梗死能阻断5-HT 神经通路，抑制5-HT 合成，使神经系统兴奋性降低，产生抑郁、焦虑等心境障碍和睡眠-觉醒障碍，表现为难以入睡、难以进入深度睡眠、异常觉醒等[23]。中医学没有与其对应的确切病名，认为PSD 继发性失眠属于“不寐”的范畴，但与“卒中”和“郁证”关系密切，病位在脑，与肝、心关系最为密切[3，24-27]，基本病机是气机不畅、肝失疏泄、气血失和。PSD 病人痰瘀内阻，肝气不畅，气病及血，肝血瘀阻，血不归肝，魂不归藏，甚则气机逆乱，血随气逆，循经上扰而惹及神致魂居不安，发为不寐；故PSD 继发性失眠的治疗应疏肝理气、解郁安神，肝气疏泄有常才能保障全身气血津液正常运行，使心有所养，神魂有所居。

五音调神法融和“督脉入脑”及“肝藏血摄魂”理论，以治神调形为则，醒神解郁为法，针刺督脉要穴和角调式音乐共同调控5-HT 等神经递质，共奏疏肝、解郁、安神之效。督脉“起于下级之俞……入属于脑”，主一身之阳气，可通过督脉气血运行调理各脏腑功能，对脑病及精神情志类疾病的治疗有积极作用。百会穴是手足三阳经与督脉的交汇处，又名三阳五会，即阳气与五脏六腑的气血汇聚之处，具有开窍醒脑的作用；印堂穴汇集了人的阳气、血气和阴气，是足太阳膀胱经、足阳明胃经和任脉的汇聚处，最常与神庭配伍治疗头部疾患[28]；而神庭穴是督脉、足阳明胃经和足太阳膀胱经的交会穴，有安神之功；故针刺百会穴、印堂穴、神庭穴能通达脉络、宣阳开郁，具有通督益脑、调节脏腑、阴阳平衡之功效。五行音乐是角、徵、宫、商、羽5 种带有不同感情属性的音阶配伍融合的调式乐曲，与归属五行的肝、心、脾、肺、肾相对应，具有“动荡血脉”“通流精神”的作用。肝属木，喜条达恶抑郁，为藏血之脏，肝所藏之血为魂之所居，魂随神往，神魂安宁方能寐。角音属木，入肝，为春音，角调式音乐旋律舒展蓬勃、生意盎然，既能促进体内气机生发，疏肝解郁，又能安魂助眠。故根据《黄帝内经》“五脏相音”原理选取与肝相对应的角调音乐改善肝调畅气机和藏血摄魂功能。

5-HT 是一种不可或缺的睡眠神经调节因子，参与慢波睡眠的维持，通过缩短入眠期和浅睡期、增加深度睡眠、抑制觉醒等方式调节睡眠-觉醒周期。既往研究表明，针刺印堂、百会、神庭能刺激中缝核中5-HT 能神经元产生5-HT，也能通过升高外周系统游离色氨酸水平增加血液中5-HT 含量，激发血脑色氨酸转运，促进中枢5-HT 合成，以调节睡眠-觉醒机制[29-30]。而音乐声波的共振效应可以增强针刺效果，通过神经联系调控中枢神经系统和下丘脑中5-HT 等神经递质含量的变化以改善睡眠质量和抑郁症状[31-34]。5-HT 的合成是以能透过血脑屏障的色氨酸为前体，人体内1%～2%由5-HT 能神经元合成储存于中枢神经系统中，8%～9% 的5-HT 由胃肠道产生并贮存于血小板中[35-36]。血小板5-HT 浓度与中枢神经系统中5-HT 浓度存在相关性，血小板或血清5-HT 水平可以作为反映PSD 病人失眠程度的指标[19-22]，所以本研究基于治疗前后病人血清5-HT 水平变化探讨五音调神法发挥作用的可能机制。

本研究结果发现，两种治疗方法均可有效改善PSD 继发性失眠病人睡眠质量，缓解失眠症状，但五音调神法在缩短入睡时间、延长睡眠时间、减少觉醒次数、提高睡眠质量和效率方面疗效更优，与5-HT 作为睡眠神经调节因子所发挥的缩短入眠期、增加深度睡眠和抑制觉醒作用一致，结合五音调神法治疗后血清5-HT 水平升高更明显，提示五音调神法改善PSD 继发性失眠可能通过音乐共振效应加强针刺作用、提高中枢神经系统5-HT 能神经元兴奋性、激发色氨酸血脑转运等方式调控5-HT 含量变化，发挥调节睡眠-觉醒周期的作用，但改变5-HT 含量的具体生物学机制仍需进一步实验证明。rTMS 作为专家一级推荐PSD和睡眠障碍治疗方法，对脑卒中、抑郁症和睡眠障碍等疾病的显著疗效和优势已被大量研究证实。本研究在现代医学常规疗法的基础上进行rTMS 和五音调神法的随机对照试验，研究结果表明两种疗法在PSD 继发性失眠的治疗上各有优势，为临床个体化治疗PSD 继发性失眠提供了新的思路与选择。

综上所述，五音调神法可有效改善PSD 病人继发性失眠症状和抑郁症状，显著提高血清5-HT 水平，疗效确切。但本研究仅纳入轻中度PSD 病人，重度PSD病人应转诊至精神科或采用药物疗法，不在本研究讨论范围之内。除此之外，由于本研究所在单位床位周转率与转诊率高，且电话随访的应答率和可信度较低，所以并未对受试者进行随访，无法评估长期疗效。今后还需进一步进行大样本、多中心、长时间临床试验，以验证结果的重复性，评估远期疗效，并配合动物实验明确音乐联合针刺影响5-HT 水平的具体生物学机制。