子宫内膜样癌伴性索样结构和玻璃样变3例并文献复习

韩 颖，陈晓端，周 峰

女性生殖道子宫内膜样癌可有多种变异形态，如卵巢类似性索间质肿瘤的子宫内膜样癌[1-2]，子宫中也有支持管状子宫内膜样癌的报道[3]。子宫内膜样癌伴性索样结构和玻璃样变(corded and hyalinized endometrioid carcinomas, CHEC)是一种罕见的发生于子宫的子宫内膜样癌亚型，最早由Glement和Young[4]在其综述中首次提及。目前关于CHEC的英文报道仅有4篇共51例[5-8]，国内仅孙艺华等[9]报道5例。CHEC具有典型的形态学特点，子宫内膜样癌和性索样结构两种成分混杂存在，呈现双相分化的组织构象，易与癌肉瘤等高侵袭性肿瘤相混淆，造成过度诊断及治疗。本文收集3例CHEC，结合文献总结其临床病理学特征，以进一步提高对此类病变的认识。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2016年12月～2020年12月浙江大学医学院附属妇产科医院诊治的3例CHEC，其中2例为会诊病例。临床资料均由电子病历信息资料库获得，肿瘤分期根据FIGO(2018版)临床分期标准[10]。所有病例均经科内2名副高以上病理医师阅片确诊。随访信息通过与临床医师及与患者沟通获得。

1.2 方法肿瘤组织经10%福尔马林固定，常规脱水、石蜡包埋切片并HE染色，光镜下观察。应用EnVision两步法对肿瘤组织行免疫组化手工染色，所有步骤严格按照试剂盒说明书进行操作，一抗包括CK(MX005，福州迈新公司)、ER(SP1，Thermo公司)、PR(SP2，Thermo公司)、EMA(E29，Spring Bioscience公司)、p16(MX007，福州迈新公司)、p53(DO-7，Thermo公司)、CD10(GM106，上海基因公司)、inhibin(EP378，Abcam公司)、β-catenin(E247，Thermo公司)、SMA(1A4，NOVUS公司)、CgA(SP12，Thermo公司)、Syn(SP11，Thermo公司)、Ki-67(GM001，上海基因公司)。

2 结果

2.1 临床特征3例CHEC患者年龄37～59岁，平均48.3岁。临床表现为阴道不规则出血，或影像学检查显示宫腔占位。3例患者均无特殊家族史，1例有高血压及糖尿病病史。3例患者均行全子宫切除加盆腔淋巴结清扫，除此之外，1例患者加双侧输卵管切除，2例患者加双侧附件切除。3例肿瘤均局限于浅肌层，组织学分级Ⅰ级2例、Ⅱ级1例，临床分期均为FIGO ⅠA期，淋巴脉管及盆腔淋巴结均阴性(表1)。

表1 3例子宫内膜样癌伴性索样结构和玻璃样变的临床病理学特征

2.2 镜检3例CHEC肿瘤均可见典型的子宫内膜样腺癌结构，分化好的子宫内膜样腺体背靠背、密集排列，复杂的分支状腺体形成筛样或迷宫样结构。另外，肿瘤组织10%～50%区域可见特征性的性索样结构，与腺癌成分混杂、融合(图1)。性索样结构由上皮样、纺锤形甚至梭形细胞组成，在玻璃样变间质中排列成条索样、小的细胞簇样，甚至单细胞样，相互交织、吻合成网状(图2)，在玻璃样变间质中形成双相分化的组织图像。性索样细胞形态温和，核轻～中度异型，染色质细腻，核分裂象罕见(图3)。在玻璃样变间质和性索样结构中还可见鳞状分化(图4)，肿瘤旁组织可见子宫内膜增生的背景。

①②③④⑤⑥

2.3 免疫表型子宫内膜样癌区CK、EMA、ER及PR均(+)，β-catenin(膜+)，p16(斑片状+)，p53(野生型+)，Ki-67增殖指数20%～30%；性索样区CK(局灶+)，β-catenin(核+)(图5)，p53(野生型+)，2例ER及PR均(-)，1例ER及PR(散在+)，Ki-67增殖指数2%～5%，p16、EMA、inhibin、SMA、CgA、Syn、CD10均(-)。

2.4 网状纤维染色结果性索样区大部分呈巢团状分布(图6)。

2.5 随访3例患者子宫切除术后均未行放、化疗，随访时间5～51个月，平均22.3个月，均无瘤生存。

3 讨论

CHEC是一种罕见的子宫内膜样癌亚型，Murray等[5]报道31例CHEC中肿瘤组织学分级Ⅱ级占64.5%，其余均为Ⅰ级；FIGOⅠ期占74%(20/27)；共18例获得随访，随访时间2～115个月(平均34.4个月)，1例患者带瘤生存，1例死于肿瘤，1例死于其他疾病，余15例均无瘤生存[5]。本组3例患者年龄分别为37、59和49岁，组织学分级Ⅰ级2例、Ⅱ级1例，FIGO分期均为ⅠA期；本组3例CHEC随访时间5～51个月(平均22.3个月)，均无瘤生存。由此可见，CHEC可能是一种低分级、低分期、预后较好的肿瘤类型。CHEC具有特征性的结构特点，即低级别子宫内膜样癌成分和伴玻璃样变的性索样结构混杂、融合，呈现双相分化的特征。本组3例CHEC均可见鳞状分化，2例伴有子宫内膜增生。Murray等[5]报道显示70%肿瘤伴鳞状分化，50%肿瘤可见子宫内膜增生背景。本组免疫组化结果也与文献报道类似，性索样结构CK(局灶+)，β-catenin(核+)，p53(野生型+)，EMA、inhibin、SMA、CD10均阴性。本组3例组织学形态、免疫表型、临床分期及预后等方面均与Murray等[5]报道的相一致。

Wani等[6]和Ladwig等[7]的研究发现，CHEC性索样区β-catenin显著核表达且E-cadherin表达缺失，上皮性标志物相对缺失，分子遗传学分析显示CTNNB1基因3号外显子突变。因此，Wani等[6]推测CHEC性索样结构的形成来源于上皮-间质转化，即CTNNB1基因3号外显子突变导致β-catenin蛋白磷酸化，与E-cadherin蛋白结合受阻，影响了细胞间复合物的分子构象，导致细胞与细胞分离，最终形成CHEC特征性的性索样结构。本组亦发现，性索样结构区β-catenin(核+)、CK(局灶+)(多位于紧贴腺癌的性索样区)，网状纤维染色显示性索样结构大部分呈巢团状分布，且性索样结构与子宫内膜样癌特征性的鳞状分化密切相关，这些发现支持Wani等[6]关于CHEC形成机制的论点。但这仅限于猜测，CHEC形成的分子机制还未明了，有待进一步研究。

目前癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)分子分型将内膜癌分为4个组别，即POLE超突变型、微卫星不稳定型、低拷贝/p53野生型及高拷贝/p53突变型。最近有2项研究对CHEC进行TCGA分型，一项研究[7]中，5例为低拷贝/p53野生型，1例为微卫星不稳定型，1例为高拷贝/p53突变型；另一项研究[8]，6例为低拷贝/p53野生型，1例为高拷贝/p53突变型。上述研究提示，大多数CHEC为低拷贝/p53野生型，一般是p53野生型、微卫星稳定的Ⅰ级和Ⅱ级子宫内膜样癌，体细胞突变率低，通常复发风险低，预后较好[8]。

CHEC是一种低分级、低分期、预后较好的子宫内膜样癌亚型，因其双相性分化和罕见结构，人们对其认识尚不充分，如Murray等[5]最初将70%的CHEC误认为是低级别癌肉瘤，本组在冷冻病理中也考虑到癌肉瘤的可能性，因此此类肿瘤与癌肉瘤的鉴别尤为重要。(1)癌肉瘤：是一种已被熟知的双相分化肿瘤，常发生于老年绝经后女性，由高级别的癌和肉瘤结构混合而成，肿瘤高分级、高分期、预后差，具有高度侵袭性。癌肉瘤的癌和肉瘤成分均有恶性细胞学特征，如明显的核多形性及核分裂象[11]。与癌肉瘤不同，CHEC虽然也呈双相分化，但其子宫内膜样癌多为低级别，性索样结构和玻璃样变间质是其显著特征，性索样细胞形态温和，核仅轻～中度异型，染色质细腻，核分裂象罕见，Ki-67增殖指数低。癌肉瘤往往p53过表达，p16弥漫强阳性[12]。CHEC性索样区β-catenin核阳性，而肉瘤成分多无此表达。(2)具有梭形细胞的子宫内膜样癌：也是一种双相性的子宫内膜样癌，这种变异形表现为传统的子宫内膜样癌合并梭形细胞，梭形细胞丰富、温和、无异型，但缺乏CHEC的间质玻璃样变、性索样结构和鳞状分化[12]。(3)去分化癌：是一种含有高分化子宫内膜样癌和未分化癌成分的肿瘤，去分化区由大小一致的小圆形细胞片状排列，细胞缺乏黏附性，细胞胞质少，核质比高，染色质浓染，有丝分裂活跃，常伴有坏死和淋巴血管累犯，但缺乏性索样结构及玻璃样变间质。p53通常过表达，肿瘤p16常弥漫阳性[13]。(4)类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤：细胞可呈条索状和纺锤形，缺乏典型的子宫内膜样癌成分且无鳞状分化，免疫组化性索样标记如inhibin和平滑肌源性标记常阳性[14-15]。(5)低级别子宫内膜间质肉瘤伴性索分化：圆形、卵圆形的子宫内膜间质样细胞片状排列，明显可见的螺旋小动脉，肿瘤舌状浸润肌层，常见脉管累犯，局部区域可见性索样分化，但缺乏子宫内膜样癌成分，且肿瘤细胞CD10常阳性[16]。

综上所述，CHEC是一种罕见的子宫内膜样癌亚型，具有独特的组织形态及免疫表型特点，肿瘤一般低分级、低分期，预后较好。其具有双相分化及伴有性索样结构的特点，易与其它肿瘤类型相混淆，造成诊治误区，正确认识此类肿瘤具有重要的临床意义。CHEC中性索样结构的形成可能来源于上皮-间质转化，但目前关于CHEC的分子研究不足，其分子机制尚不完全清楚，仍需进一步探究。