小柴胡汤加减治疗反流性食管炎的Meta分析

阮 琪 陈 颜

1.贵州中医药大学研究生院，贵州 贵阳 550002；2.贵州中医药大学第一附属医院，贵州 贵阳 550001

反流性食管炎(Reflux esophagitis，RE)是消化系统的常见病、多发病，因胃与十二指肠的内容物反流入食管，引起食管黏膜组织的损害，属于胃食管反流病的一种。其发病与一过性食管下段括约肌松弛、食管清除功能下降、反流物攻击、内脏高敏感等多种因素有关[1]。近来有研究[2]表明本病始于细胞因子介导的损伤而非腐蚀性化学损伤，而男性RE与吸烟、饮酒及血清甘油三酯水平密切相关[3]。目前全球各年龄阶段流行率在逐年增长，且75～79岁达到患病率的高峰[4]，中国发病率处于5%～10%[5]。西医以药物、外科及改变生活方式等治疗为主，常用药物包括胃酸抑制剂、促胃动力药、胃黏膜保护剂。小柴胡汤为仲景经方，多应用于消化系统、呼吸系统、内分泌系统等各类疾病。本方对反流性食管炎的研究多为临床观察，尚且缺乏系统评价的发布，近年不断有新的临床文献发表，对此本研究将小柴胡汤治疗反流性食管炎的有效性和安全性进行系统评价，以便为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 应用小柴胡汤加减治疗反流性食管炎的随机对照试验(Randomized controlled trial，RCT)，至少提到随机。

1.1.2 研究对象 临床确诊为反流性食管炎的患者，不限年龄、性别、种族。

1.1.3 干预措施 试验组使用小柴胡汤或其加减方，对照组使用常规西药治疗。

1.1.4 疗效判定指标 如复发率、不良反应发生率、有效率、症状积分等。

1.2 排除标准 ①非RCT；②试验组小柴胡汤联用西药；③试验组合用除中药外的其他疗法，如敷贴、针灸等；④重复发表或与本次研究不相关的文献；⑤未能获取所需数据。

1.3 文献检索 以主题词和自由词相结合的方式检索中国生物医学文献数据库(CBM)、中文期刊服务平台(VIP)、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库和PubMed，中文检索词包括：“反流性食管炎”“胃食管反流病”“食道炎”“小柴胡汤”“小柴胡汤加减”“随机对照试验”“随机对照”等；英文检索词包括：“Esophagitis,Peptic”“Peptic Esophagitis”“Reflux Esophagitis”“shosaiko-to”“xiaochaihutang”“TJ9”“randomized controlled trial”“placebo”等。检索时间限定为建库开始到2020年7月。

1.4 文献筛选和信息提取 文献的筛选、信息的提取由两位研究员独立完成后交叉核对，如遇分歧，则由双方讨论决定。提取信息包括：①第一作者姓名、发表年份；②两组治疗例数；③试验组和对照组的干预措施；④偏倚风险评估所需要素；⑤结局指标。

1.5 偏倚风险评估 由两位研究员分别按照Cochrane系统评价手册5.1.0版中关于RCT的偏倚风险评估工具对纳入的研究进行偏倚评估，并交叉核对结果。

1.6 数据分析 采用RevMan5.4软件进行数据分析。二分类变量选择相对危险度 (RR)，连续性变量选择标准化均数差(SMD)，两者皆为95%可信区间(95% CI)。若纳入研究结果无异质性(I2<50%且P≥0.1)则采用固定效应模型；若研究间具有统计学异质性(I2≥50%或P<0.1)，尝试敏感性分析查找异质性来源，即逐篇删除文献，观察删除前后异质性变化。去除异质性可能来源后选用固定效应模型，反之为随机效应模型。Meta分析的检验标准α=0.05。

2 结果

2.1 文献筛选结果 检索得到相关文献共116篇，经过初筛、复筛、终筛最后纳入7篇文献[6-12]，包括910例患者。文献筛选流程和结果如图1所示。

图1 文献筛选流程及结果图

2.2 纳入研究的基本特征和风险偏倚评估结果 纳入的7篇研究基本特征见表1，风险偏倚评估结果见表2。

表1 纳入研究的基本特征

表2 风险偏倚评估表

2.3 两组治疗有效率的Meta分析比较 纳入的3篇文献研究[9,11-12]，包括228名患者。固定效应模型Meta分析结果显示：小柴胡汤加减治疗对比常规西药能显著提高治疗有效率[RR=1.39，95%CI(1.19，1.63)，P<0.05](如图2所示)。

图2 治疗有效率比较图

2.4 两组临床症状评分的Meta分析比较 研究报道了RE的临床症状，其中包括反酸(4篇)[6-8,10]，烧心(4篇)[6-8,10]，胸痛(3篇)[6,7,8]，反食(2篇)[7,8]，嗳气(2篇)[6,10]，胃脘痞胀(2篇)[6,10]，除胃脘痞胀[χ2=2.19，P>0.1，I2=54%]使用随机效应模型，其余皆用固定效应模型。在对烧心症状进行分析时发现去掉谭小菊[8]的研究后，各研究间无明显异质性[χ2=2.66，P>0.1，I2=25%]；胸痛症状在去掉高平[6]的研究后，各研究间无明显异质性[χ2=0，P>0.1，I2=0%]。各研究结果依次显示为：[SMD=-1.61，95%CI(-1.78，-1.44)]、[SMD=-1.37，95%CI(-1.55，-1.19)]、[SMD=-0.60，95%CI(-0.97，-0.24)]、[SMD=-0.82，95%CI(-1.19，-0.45)]、[SMD=-1.58，95%CI(-1.77，-1.39)]及[SMD=-1.98，95%CI(-2.46，-1.50)]，且全部P<0.05即差异具有统计学意义，表明小柴胡汤组对比常规西药组更能缓解反酸、烧心、胸痛、嗳气等临床症状，疗效显著。如图3所示。

图3 各临床症状治疗后的评分比较图

2.5 两组不良反应发生的Meta分析 比较 3篇文献报道了不良反应发生情况[6-8]，总共622例患者，包括食管溃疡、食管出血、食管狭窄。固定效应模型Meta分析结果显示：小柴胡汤组发生不良反应的情况较常规西药组少，更具有安全性 [RR=0.14，95%CI(0.07，0.27)，P>0.05]，如图4所示。

图4 不良反应发生情况比较图

2.6 复发率 纳入的研究中仅一篇提及治疗后的复发率[9]，小柴胡汤组50例患者半年后6例复发，复发率为14.6%，常规西药组50例患者半年后14例复发，复发率为48.3%。

2.7 发表偏倚检验 因单个结局指标的纳入文献较少，故未对本次研究进行发表偏倚检验。

3 讨论

反流性食管炎是一种内镜下观察到食管发生炎性改变的胃食管反流病(Gastroesophageal reflux disease，GERD)，在亚洲国家以症状为基础的GERD和内镜下反流性食管炎的患病率逐渐增加[13]。本病并发症多见于出血，一般出血量不多，可见于粪便潜血阳性和缺铁性贫血，较深溃疡能导致出血量增多；严重食管炎和Barret食管溃疡能引起食管穿孔；食管炎引起食管纤维化，可致食管狭窄；Barret食管，是由长期慢性胃食管反流病引起，属于食管腺癌的主要癌前病变[14]。质子泵抑制剂(Proton pump inhibito，PPI)是治疗RE的首选药物，不仅起效快缓解症状迅速，而且耐受性好运用较普遍。但有研究表示根据洛杉矶分类，丙级和丁级反流性食管炎的内镜下PPI(主要是标准剂量PPI)治疗治愈率分别降至约70%和60%，标准剂量PPI无法治愈的严重反流性食管炎的患病率正在上升[15]。根据其症状、体征，中医将反流性食管炎归属于“吐酸”“反胃”“呕吐”“嘈杂”“噎膈”“胸痹”等范畴。临证当详辨虚实寒热，脏腑论治多与肝胆疏泄、脾胃纳运失职有关。众多医家运用旋覆代赭汤、半夏泻心汤、四逆散、小柴胡汤、小陷胸汤、柴胡舒肝散等经方治疗本病，收效颇显，但使用频率较高的小柴胡汤始终缺少相关的系统评价等文献发表。本次研究将小柴胡汤与常规西药做一对比，发现在提高疗效、改善症状、且不良反应少等方面，中药较西药有明显优势。

本系统评价纳入的文献均为中文文献，且质量较低。①关于分配隐藏、盲法等信息的描述极少，随机虽有提到但具体方案并未详述，这可能引起偏倚风险评估存在较高风险；②烧心、胸痛的症状积分在进行Meta 分析过程中，通过敏感性分析发现：烧心症状中谭小菊的研究与其他3项研究间的异质性较大，胸痛症状中高平的研究与其他2项研究间的异质性较大，分析异质性来源，考虑各研究的试验组根据患者的症状对药物进行加减，这可能引起干预措施的疗效偏差，此外服药方法(每日两次、每日3次)，疗程(3个月、11 d、8周)等也可能是异质性来源；③对随访、复发等情况缺少记录，有的研究未写明治疗疗程；④纳入的研究数较少，结果存在不稳定性，故未对胃脘痞胀症状实施敏感性分析。由上述总结：小柴胡汤加减治疗RE的临床疗效较好，但受文献质量和数量的局限，得出的结果仅能作为评价中医药治疗反流性食管炎的参考，肯定的结论需要未来多中心、大样本的随机对照试验做进一步证实。