基于MR超长期延迟强化量化分析鼻咽癌放疗GTV退缩规律的研究*

苏亚 王俪臻 巩贯忠 卢洁 谷玉萍 尹勇

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是中国常见恶性肿瘤，居头颈部恶性肿瘤首位，75%患者在就诊时已有周围浸润并伴淋巴结转移[1-2]。鼻咽及周围正常组织解剖结构复杂，放射治疗是NPC 主要治疗方式[3-4]。目前，对NPC 放疗疗效评估时，仍然以肿瘤体积的变化为主要依据。

从放射生物学分析，NPC 生长存在较强的异质性，肿瘤不同区域放疗的反应差异显著，即肿瘤退缩存在不同步现象。传统体积为依据评估治疗反应的误差较大。研究发现NPC 靶区及淋巴结在磁共振（magnetic resonance，MR）超长期延迟强化时内部出现明显分区现象。因此本研究基于MR 超长期延迟强化扫描对NPC 亚靶区分割后，对不同区域退缩规律及差异性进行量化分析。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选取2019年12月至2020年8月山东省肿瘤医院初诊为NPC 的患者53 例，其中男性48 例，女性5 例；年龄14～71 岁，中位年龄48 岁。所有患者均经病理证实为NPC。采用根治性外照射放疗方案，均接受单纯放疗或铂类为基础的同步放化疗。放疗剂量为66～72 Gy/33～36 次，放疗至50 Gy 后，行CT 及MR模拟定位评价放疗反应，并依据肿瘤及淋巴结变化情况修订放疗计划。本研究取得本院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 CT 模拟定位 所有患者采用Brilliance Big Bore 大孔径CT（Philips，荷兰）对患者进行CT 模拟定位（CT simulation，CT-sim）。患者取仰卧位，热塑膜固定体位，以3 mm 层厚、3 mm 层距进行CT 扫描，扫描范围上至穹窿，下至胸廓入口。

1.2.2 MR 模拟定位 CT 模拟定位后，采用相同固定体位，使用Discovery 750 w3.0T MR 扫描仪（GE Healthcare，美国）进行MR 模拟定位（MR-simulation，MR-sim），6 通道头颈线圈，对患者行T2 fs Propeller，15 s T1WI 增强和＞10 min T1WI 超长期延迟强化扫描，患者放疗前、中、后均采用相同的序列进行MR 图像采集。

T2WI fs Propeller扫描参数：TR=7 059 ms，TE=75 ms，矩阵=384×384，FOV=28 mm×28 mm，层厚=3 mm，层间距=0。

T1WI 增强及＞10 min T1WI 超长期延迟强化扫描参数：TR=6.8 ms，TE=2.0 ms，矩阵=296×296，FOV=34 mm×34 mm，层厚=3 mm。造影剂采用顺磁性对比剂Gd-DTPA，剂量为0.2 mL/kg，注射速率为2 mL/s，注射结束后分别于15 s 及＞10 min 开始扫描，90 s 内完成扫描。

1.2.3 放疗计划设计 CT-sim 及MR-sim 图像传输至治疗计划系统（VARIAN Eclipse 15.5），由医生勾画放疗靶区，物理师设计放疗计划，处方剂量为2.0 Gy/次×33～36 次，均采用9 野IMRT 放疗计划。

1.2.4 放疗中及放疗后MR-sim 图像获取 患者接受50 Gy 放疗及放疗结束后分别行MR 扫描。本研究中接受50 Gy 及放疗结束后统一定义为放疗中及放疗后。

1.2.5 剪影图像获取 在GE 图像处理工作站（GE，ADW4.7，美国），对＞10 min T1WI 强化图像及15 s T1WI 强化图像进行处理获得剪影图像（Silhouette Images），见图1。

图1 基于15 s 及＞10 min TIWI 强化获得剪影图像

1.2.6 大体肿瘤靶区及亚靶区勾画 采用MIM Maestro 6.8.8 软件，在T2WI 图像上勾画放疗前、中、后大体肿瘤区（gross tumor volume，GTV）和阳性淋巴结区，分别命名为GTVp、GTVn。

NPC 阳性淋巴结定义：横断面图像上淋巴结最小径≥10 mm（颌下和颈二腹肌淋巴结为11 mm）；中央坏死或环形强化；同一区域内3 枚或3 枚以上的淋巴结呈簇状聚集，且最小径≥8 mm；淋巴结的包膜外侵犯；咽后淋巴结：咽后外侧组淋巴结最小直径≥5 mm，任何可见的咽后内侧组淋巴结，任何大小的咽后淋巴结存在中心坏死[5-6]。入组淋巴结63 枚，其中实性无坏死淋巴结53 枚，囊性坏死淋巴结10 枚。

T2WI 图像与剪影图像配准后，依据剪影图像勾画造影剂清除快与慢区域，分别命名为GTVp快、GTVn快及GTVp慢、GTVn慢，见图2～4。

图2 肿瘤靶区及亚靶区勾画

1.3 统计学分析

采用SPSS 25.0 软件进行统计学分析。数据以x±s形式进行描述；比较不用靶区及淋巴结在放疗前、中（接受50 Gy 以上）、后的体积变化，分析三者变化的差异时采用配对t检验；对靶区及亚靶区放疗前、后体积变化率比较时，采用Pearson 相关性分析。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

图3 淋巴结靶区及亚靶区勾画

图4 工作流程

2 结果

2.1 放疗前、中、后不同亚区域的体积比较

2.1.1 放疗前GTVp、GTVn 及各亚靶区的情况 放疗前，GTVp、GTVp快、GTVp慢体积平均为13.24±10.05、11.02±8.60、2.30±3.07，GTVp快、GTVp慢占GTVp 的比例分别为83.29%、16.71%。

GTVn、GTVn快、GTVn慢体积平均为12.84±12.17、10.99±10.41、1.85±2.67，GTVn快、GTVn慢占GTVn 的比例分别为85.61%、14.39%，见表1。

表1 不同亚靶区在放疗前、中、后的体积占比

2.1.2 接受50 Gy及放疗后不同区域的占比情况 GTVp快在接受50 Gy 及放疗后在GTVp 中占比分别较放疗前减少了13.91%、24.44%，GTVp慢的占比则有相应增加，而GTVn快的体积占比分别减少了29.64%、18.51%，GTVn慢则有相应增加。

2.1.3 接受50 Gy 与放疗前不同GTV 体积变化率的比较 放疗中GTVp、GTVp快、GTVp慢体积较放疗前分别减少了57.37%、64.52%、25.21%，GTVp 与GTVp快间的差异无统计学意义（P＞0.05）。GTVp慢与GTVp快、GTVp 间的差异均具有统计学意义（均P＜0.05）。

放疗中GTVn、GTVn快、GTVn慢较放疗前平均减少了71.80%，81.61%、14.05%，三者之间的差异与GTVp、GTVp快、GTVp慢一致，见表2，3，图5。

图5 不同GTV 区域在放疗前、中、后的体积变化

表2 不同肿瘤靶区及阳性淋巴结放疗前、中、后的体积变化率

2.1.4 放疗后与放疗中不同的GTV 体积变化率的比较 放疗后，GTVp、GTVp快较放疗中平均减少了18.61%、29.66%，GTVp慢较放疗中 平 均 增 加 了7.55%。GTVp 与GTVp快之间的差异无统计学意义（P＞0.05）。

放疗后，GTVn、GTVn快、GTVn慢较放疗中平均减少了72.09%、66.33%、79.24%，三者变化趋势基本一致（P＞0.05）。

2.1.5 放疗后与放疗前不同的GTV 体积变化率的比较 放疗后，GTVp、GTVp快、GTVp慢较放疗前平均分别减少了65.30%、75.04%、19.56%，其中GTVp慢变化最小，与GTVp快及GTVp 之间的差异均具有统计学意义（均P＜0.05）。GTVp快与GTVp 体积变化率呈正相关（r=0.872，P＜0.05），GTVp慢与GTVp 体积变化率差异无统计学意义（P＞0.05）。

放疗后，GTVn、GTVn快、GTVn慢较放疗前平均分别减少了92.13%、93.81%、82.16%，GTVn 的变化最小，三者之间的差异均具有统计学意义（均P＜0.05）。GTVn快与GTVn 体积变化率呈正相关（r=0.998，P＜0.05）。GTVp慢与GTVp 体积变化率差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 不同肿瘤靶区及阳性淋巴结放疗前、中、后体积变化率的比较

3 讨论

放疗是NPC 主要治疗手段。调强适形放疗提高了NPC 患者总生存率，但仍有20%的局部晚期NPC患者因远处转移或复发而导致治疗失败[7-8]。其主要原因为群体化放疗剂量未顾及NPC 肿瘤靶区的异质性，其次传统以体积为依据进行放疗反应和疗效评估时，忽视不同区域退缩的差异性，在放疗策略实施及修正中存在误差。因此，本研究基于造影剂清除速度的快慢量化分析了肿瘤亚靶区的退缩规律的差异。

NPC 放疗失败严重影响患者生存时间及生存质量，因此NPC 放疗疗效的客观评价及精确预测至关重要。许雨虹等[9]分析了NPC 原发肿瘤体积、总生存率的关系结果表明，GTVp 是NPC 患者放疗的独立预后因素；TMN 分期与GTVp 结合可以改善NPC 预后评估体系。本研究中，患者放疗50 Gy 后GTVp慢与GTVn慢的退缩显著慢于GTVp、GTVp快及GTVn、GTVn快，证实传统以GTV 或者淋巴结整体体积进行放疗反应评估存在误差，这可能是由于NPC 生长中肿瘤异质性，因此造成不同区域放疗反应的差异性。

NPC 生长和转移存在异质性，主要表现为肿瘤的新生血管生成。肿瘤新生血管的生成过程决定了肿瘤的生长、侵袭及转移，肿瘤生长速度越快，血管越不成熟，与正常血管结构差异越大，且分布密度大，血管壁通透性好[10]。造影剂清除速度相比正常血管结构较快。在对GTVp慢分析中发现，GTVp慢大部分均分布在肿瘤边缘，这是因为肿瘤组织对周围组织浸润时，需要肿瘤细胞及新生血管扎根、生长，因此越靠近肿瘤边缘的血管生长速度慢、密度低、走行复杂、血管壁通透性低，故而造影剂清除缓慢[11-12]。此现象可以被MR强化成像获取及量化分析，磁共振造影剂进入、退出肿瘤及淋巴结速度的差异，这也是本研究进行肿瘤及淋巴结亚区域划分的主要依据[13-14]。

本研究发现GTVp慢放疗中及放疗后分别减少25.21%，19.56%，放疗后较放疗中GTVp慢却又增加了7.55%，且GTVp慢与肿瘤靶区的整体退缩无相关性。这种可能是因为放疗中肿瘤血管损伤内皮细胞及周围组织水肿或纤维化导致血管壁通透性降低，其次随着肿瘤细胞坏死吸收，引起供应血管的扭曲变形，造影剂储留于组织间隙，无法及时清除，因此导致部分造影剂清除快的区域转化为清除慢的区域。

本研究发现放疗后GTVn、GTVn快、GTVn慢较放疗前分别减少了92.13%、93.81%、82.16%，GTVn慢与肿瘤靶区整体退缩无相关性。实性淋巴结与GTVp的变化可以完整的分开，而囊性淋巴结分为了3 个部分，即造影剂清除快、造影剂清除慢及坏死区域。本研究中发现坏死区域对造影剂分布影响不大，且入组囊性淋巴结均小于实行淋巴结分布，淋巴结囊性坏死区域的周边血供复杂区域与消退慢的淋巴结表现相似。因此，本研究将其归于清除慢的区域。

本研究中放疗前GTVp快及GTVp慢分别占GTVp的83.29%、16.71%，GTVn快及GTVn慢分别占GTVn的85.61%、14.39%。这与NPC 中的毛细血管生成或分化程度有关，通过量化分析造影剂清退变化的差异可间接反映毛细血管的状态。清除快区域血管通透性高，氧气及营养供应相对丰富，放疗反应敏感，退缩比较明显。而清退慢区域血供复杂，血管通透性变差，氧气及营养成分供应受阻，产生了放疗抵抗，退缩缓慢。

恶性肿瘤局部浸润导致周围组织及远处淋巴结及器官侵犯尤为显著，增加治疗难度[15-16]。NPC 浸润性生长和远处转移的生物学特征可能与血小板的黏附性及肿瘤周围微环境的炎症细胞及新生血管的生成局部血供变化有关[10，12]。本研究发现，放疗中GTVp快、GTVp慢较放疗前平均分别减少了64.52%、25.21%，两者相差55.48%，差值增幅超过了16.00%，而在放疗后较放疗前，两者分别平均减小75.04%、19.56%，证明放射线可以导致毛细血管结构及血供状态造成放疗反应的变化，这也提示对NPC 放疗反应评估中以GTV 整体为评价依据，并未充分考虑不同区域放疗反应的动态变化。

因本研究自2019年12月份开始，入组患者临床随访仍在进行中。下一步，我们将完成长期随访，建立造影剂清除差异与临床疗效的预测模型，指导NPC患者的个体化放疗。

综上所述，MR 超长期延迟强化可将NPC 靶区及淋巴结进行亚靶区分割，可以更加客观的评估放疗反应，为NPC 患者个体放疗策略的制定及修正提供参考依据，建议将超长期延迟强化MR 图像作为NPC疗效评估的常规手段。