食管黏膜白色苔藓样病变是早期食管癌及癌前病变ESD术后切缘阳性的危险因素

陈雨琳 牟钊 张罗姚 周海月 杨国栋

食管癌是全球第七大常见癌症和第六大常见癌症死亡原因，中国新发病例和死亡病例分别占全球总数的53.7%和55.7%，是食管癌高发国家[1]。近年来，中国大力开展食管癌“早发现、早诊断、早治疗”的精准治疗，早期食管癌内镜下微创治疗5年生存率达90%以上，但中晚期食管癌术后5年生存率仍不足30%[2-3]。而由癌前状态、癌前病变或早期食管癌阶段进展至中晚期长达5～10年，因此，应用多种内镜技术强化精准治疗，这将对改善食管癌的预后有重要意义[4]。目前，结合内镜技术及指示性活检是早期发现和诊断食管癌的主要策略[5]。2018年，Yang 等[6]首次报道白光内镜下一种特殊类型的白色苔藓样病变，并发现其与平坦型食管黏膜肿瘤性病变显著相关，可能是诊断早期食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）的一种新型内镜标志物。

为进一步探究白色苔藓样病变在早期食管癌及癌前病变中的表达情况及其对早期食管癌及癌前病变诊断的影响，分析内镜微创治疗术后影响患者预后的因素，本研究回顾性分析2017年9月至2021年8月于四川省南充市川北医学院附属医院行内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）的早期食管癌及癌前病变患者的相关资料，根据内镜下是否表现为白色苔藓样病变，分为有、无白色苔藓样病变组，分析两组间的临床、内镜及组织病理学资料有无差异，并对ESD 术后切缘阳性的影响因素进一步分析。旨在提高对早期食管癌及癌前病变合并白色苔藓样病变的认识及指导ESD 在临床决策中的应用。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集2017年9月至2021年8月于四川省南充市川北医学院附属医院行食管ESD 治疗且术后病理诊断为食管上皮内瘤变或黏膜内癌的患者资料。排出标准：1）缺乏临床资料；2）病变切缘无法评估；3）ESD 术后病理提示食管腺癌、炎症或鳞状上皮增生。

白色苔藓样病变定义：经本院内镜室2 位高年资内镜医师共同评估完成，白色苔藓样病变特点：1）边界清楚；2）不规则白色苔藓样附着物；3）水冲不易脱落（图1 A）。

图1 白色苔藓样病变内镜及术后组织病理表现

食管癌位置：食管癌病变部位分段标准参照第八版食管TNM 分期标准[7]：以上颌中切牙至肿瘤中心的距离进行划分。1）颈段食管：上颌中切牙至肿瘤中心距离15～19 cm；2）胸上段食管：上颌中切牙至肿瘤中心距离20～24 cm；3）胸中段食管：上颌中切牙至肿瘤中心距离25～29 cm；4）胸下段食管：上颌中切牙至肿瘤中心距离30～40 cm。

1.2 方法

1.2.1 病理学评估 病理学评估由本院病理科完成，评估指标包括ESD 术后组织病理学、浸润深度及标本切缘情况以及白色苔藓样病变病理性质。其中，所有病理标本均为整块切除，如标本基底（垂直）切缘或任一侧切缘显微镜下发现异型细胞[低级别上皮内瘤变（low grade intraepithelial neoplasia，LGIN）细胞、高级别上皮内瘤变（high grade intraepithelial neoplasia，HGIN）细胞或癌细胞] 残留，则为切缘阳性（不完全切除）[8]。

1.2.2 ESD 术后标本切缘阳性处理及随访 ESD 术后切缘阳性可分为基底（垂直）切缘或侧切缘阳性，根据《2020年中国临床肿瘤学会食管癌诊疗指南》意见[9]，对于以下情况建议术后追加食管切除术或放化疗：1）垂直切缘阳性；2）血管、淋巴管浸润阳性；3）黏膜下浸润深度＞200 μm；4）sm1（submucosa 1）低分化癌或未分化癌；对于侧切缘阳性的处理该指南未明确指出，而既往2015年指南指出对于标本侧切缘阳性者建议再次行内镜下治疗或外科手术治疗[10]。所有行ESD 治疗的患者第1年每3～6 个月应复查上消化道内镜，必要时再次取活检，若无明显异常，第2年开始可每年进行1 次内镜随访[4]。

1.3 统计学分析

采用SPSS 25.0 软件进行统计学分析，分类变量的比较采用χ2检验或 Fisher 确切概率法。单因素分析采用x2检验或 Fisher 确切概率法，将单因素分析中P＜0.05 的变量纳入多因素分析，同时结合相关文献将可能与切缘阳性相关的影响因素（如病变大小），使用Logistic 回归模型进行多因素分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本情况及内镜病理特征

共198 例早期食管癌及癌前病变患者符合纳排标准，纳入本研究。其中，119 例患者合并白色苔藓样病变。入选患者中男女比例为1.54（120∶78），年龄38～79 岁，平均年龄（63.08±7.86）岁。两组患者在性别、年龄、吸烟史、饮酒史上方面，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。内镜下，早期食管癌及癌前病变患者病变部位好发于食管胸中段（54.0%，107/198），其中合并白色苔藓样病变组患者63 例（52.9%）。两组患者中病变长度＞2 cm 者占比87.9%，病变范围累计管周范围1/2 以下151 例（76.3%），但两组比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。术后病理以上皮内瘤变为主，其中LGIN 54 例，HGIN 102 例，病变多浸润至黏膜上皮层（M1）（81.3%，161/198）。所有ESD 标本均为整块切除，其中，不完全切除即切缘阳性34 例，白色苔藓样病变组26 例，非白色苔藓样病变组8 例，两组比较差异具有统计学意义（P=0.032，表1）。白色苔藓样病变组中切缘阳性26 例，侧切缘阳性25 例：其中1 例侧切缘有鳞状细胞癌累及，3 例侧切缘提示HGIN，1 例侧切缘提示HGIN 合并LGIN，20 例侧切缘提示LGIN，均为随诊，其中1 例侧切缘见鳞癌累及的患者拒绝进一步追加外科手术或放化疗，要求随诊；基底侧血管浸润1 例，于外科追加手术治疗。非白色苔藓样病变组中侧切缘阳性8 例：3 例提示HGIN，其中2 例患者追加外科手术，1 例患者要求随诊；5 例LGIN，予以随诊。

2.2 内镜表现

所有患者均在本院行食管ESD。合并有白色苔藓样病变的患者在内镜下表现为病变处黏膜粗糙，表面覆盖有白色苔藓样物质，边界较清，碘染后白色附着物处不染色，未覆盖处可见黏膜发红、糜烂（图1A，1B）。窄带成像放大内镜 （magnifying endoscopy with narrowband imaging，NBI- ME）可见病变处乳头内毛细血管袢（intrapapillary capillary loops，IPCL）迂曲、扩张，形态不均，合并白色苔藓样病变可覆盖病灶无法进一步观察（图1C）。

2.3 白色苔藓样病变的病理性质

经判读合并白色苔藓样病变食管ESD 术后病理切片88 例，其中角化21 例，包括角化不全、角化过度，3 例坏死，3 例既无角化也无坏死，61 例有角化合并坏死，白色苔藓样病变多表现一种角化物（82 例，93.2%）。

2.4 切缘阳性影响因素分析

全组中34 例患者ESD 术后标本切缘阳性，6 例LGIN 切缘残留，14 例HGIN 切缘残留，14 例早期食管癌切缘残留。单因素分析显示病变合并白色苔藓样病变（P=0.032）、病变累计管周范围（P＜0.001）、术后病理（P=0.001）、病变浸润深度（P＜0.001）是早期食管癌及癌前病变患者ESD 术后切缘阳性的危险因素，而术后切缘阳性与性别（P=0.815）、年龄（P=0.793）、病变大小（P=0.072）、病变部位（P=0.708）比较无显著性差异（表2）。进一步多因素分析显示，合并有白色苔藓样病变（P=0.036）、病变累计管周范围（＞3/4 管周，P＜0.001）、术后病理（黏膜内癌以下，P=0.002）、病变浸润深度（M3 以下，P＜0.001）是早期食管癌及癌前病变患者ESD 术后切缘阳性的独立危险因素（表3）。

表2 早期食管癌及癌前病变患者ESD 术后标本切缘阳性单因素分析

表3 早期食管癌及癌前病变患者ESD 术后标本切缘阳性多因素分析

3 讨论

分布在食管黏膜表面上的白色苔藓样病变表现为孤立或片状分布的、边界清晰、附着在黏膜表面或稍突出，可包绕或覆盖病变部位，是一种新的内镜标志物，有助于发现平坦型食管黏膜肿瘤性病变[6]。内镜下表现为白色病变的食管疾病如食管白斑或表皮样化生、食管乳头状瘤、霉菌性食管炎、嗜酸性粒细胞性食管炎等易混淆，需根据其形态、大小、外观等特征进行鉴别[11-12]。

在本次纳入研究的198 例早期食管癌及癌前病变患者中，共发现119 例（60.1%）患者合并白色苔藓样病变，而本研究组前期研究在肿瘤性病变（上皮内瘤变或早期食管癌）中白色苔藓样病变的检出率为14.9%（31/208）[6]，差异较大，但前期研究亦是一项回顾性研究，既往无白色苔藓样病变的报道，未引起内镜医师的重视，考虑到白色苔藓样病变为一种新发现的内镜标志物，内镜医师在内镜检查过程中可能更注重白色苔藓样病变的检出及留图。在食管腺癌中，Bechara 等[13]在病变黏膜表面也发现附着有一种“白色不透明物质（white opaque substance，WOS）”，但认为仅仅是ME 产生的一种光学现象，同样也可掩盖病灶，难以评估IPCL 形态。而WOS 最早由Yao 等[14]在肿瘤性胃上皮内发现，并且该研究表明WOS 在腺瘤中形态分布规则，而在癌内基本上呈不规则分布，免疫组织化学染色显示胃上皮肿瘤中的WOS 是胞质内的脂滴积累[15]。

既往研究表明吸烟、嗜酒是ESCC 的危险因素[16]，但在本研究中合并白色苔藓样病变患者吸烟、饮酒发生率并未提高，这表明白色苔藓样病变形成与吸烟、饮酒无显著相关。此外，通过内镜观察白色苔藓样病变，可发现其分布与病变部位、病变大小、病变累计管周范围、浸润深度无显著相关，其存在不会导致病变本身黏膜形态、颜色、质地的改变，但食管黏膜肿瘤性病变多合并有白色苔藓样病变，局部或全部覆盖在病变部位表面，其他内镜技术如NBI-ME 难以观察黏膜表面IPCL 形态，无法进一步评估病变浸润深度，对食管黏膜病变的诊断、浸润深度及病变边界判断困难。因此，在内镜检查中，对于合并有白色苔藓样病变的情况，内镜师应该放慢操作速度，清理附着黏液，仔细寻找可能的病变，着重观察无白色苔藓样病变覆盖区域有无黏膜颜色微发红或发白、黏膜是否粗糙及碘染色未染或淡染色等情况，结合NBI-ME 等精细内镜检查、多处取活检方法增加肿瘤性病变的检出。并且，本研究还发现，合并白色苔藓样病变是早期食管癌及癌前病变患者ESD 术后标本切缘阳性的独立危险因素。

相较于内镜黏膜切除术（endoscopic mucosal resection, EMR），ESD 可实现病变范围较大的整块切除，减少病灶残留，在整块切除率、根治性切除、局部复发等方面优于EMR，但最近一项荟萃分析显示，食管鳞癌ESD 术后标本根治性切除率为78%～100%，仍有0～22%出现术后切缘残留，增加病灶复发风险，需追加内镜或外科手术[17-19]。对于食管鳞癌ESD 术根治性切除率有一定差异，考虑可能与术前对病变浸润深度及边界评估的准确性、内镜基础设施及操作者技术水平相关。此外，还有学者提出可能与研究纳入标准有关，如一些研究将标本切缘有异型细胞（鳞状上皮内瘤变或癌）计为不完全切除，而有的研究未明确指出是否将有鳞状上皮内瘤变判定为不完全切除[20]。在本研究中，早期食管癌及癌前病变ESD 术整块切除率和根治性切除率分别为100%和82.8%，有34 例切缘阳性的患者，其中2 例侧切缘HGIN 的患者及1 例基底侧血管浸润的患者追加外科根治性手术。进一步对食管ESD 术后切缘阳性危险因素分析显示，合并有白色苔藓样病变、病变累计管周范围（＞3/4 管周）、术后病理（黏膜内癌以下）、病变浸润深度（M3 以下）是早期食管癌及癌前病变患者ESD 术后切缘阳性的独立危险因素。其中，对于合并白色苔藓样病变的病例，白色苔藓样病变可能会部分遮盖病变黏膜，碘染或NBI-ME 不能准确评估切除边界。同时，如存在大片状病变及碘染后有多发不染区使病灶累计区域较大，内镜医师为尽可能多的保留正常黏膜，避免出现术后食管严重狭窄，往往会选择切除病变较严重的黏膜，增加了术后切缘阳性的风险，与彭春艳等[21]的研究结论是基本一致的。而Sang 等[22]从病变大小、是否合并食管白斑、活检样本数量、碘染色有无染色及分级、病变形态等多个方面分析食管ESD 术后非根治性切除的危险因素，发现合并有食管白斑、碘染色未染是非根治性切除的独立危险因素。另一项旨在评估经ESD 治疗后浅表性食管鳞癌（superficial esophageal squamous cell carcinoma，SESCC）异时性复发癌的发生率及其危险因素的研究发现，SESCC 主病灶周围存在多发（＞10 个）形状不规则的Lugol 不染色病灶（lugol-voiding lesions，LVLs）和主要LVL 边缘不清楚或毛刺与异时性癌的风险增加有关[23]。因此，目前指南强烈推荐SESCC 患者内镜切除术后每年至少进行1 次消化内镜检测异时性食管癌或其他部位异时性癌发生[24]。

本研究也存在一些局限性，首先，本研究是一项单中心回顾性研究，样本量较少，难以再进行详细的亚组分析；其次，目前关于食管黏膜白色苔藓样病变的研究较少，白色苔藓样病变的定义仍有待商榷，在回顾是否合并有白色苔藓样病变时，不同观察者可能存在差异，对白色苔藓样病变的检出率差异较大；此外，目前暂无关于中晚期食管癌合并白色苔藓样病变及其特征的研究。但是，考虑中晚期食管癌患者可有典型的临床表现，内镜下也可见明显的新生物或表现为有环堤状深部溃疡等表现，患者确诊后5年生存率低，内镜诊断标志物研究意义不大；最后，本研究对ESD 术后切缘阳性影响因素分析时未纳入内镜技术等方面因素。

尽管有这些局限性，但本研究有助于内镜医师识别食管黏膜白色苔藓样病变形态特征，同时，研究也表明合并有白色苔藓样病变与ESD 术后切缘阳性风险性增加有关。内镜医师注意到上述病变黏膜特征后，有助于提高食管黏膜肿瘤性病变的检出及内镜根治性切除率。