乳腺腺样囊性癌与三阴性浸润性导管癌的临床病理特征及预后比较

黎立喜 张娣 马飞

腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma，ACC）好发于头颈部的涎腺，在乳腺中比较罕见。乳腺腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma of the breast，ACCB）占所有乳腺癌0.1%[1]。ACCB 大多数是三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC），但临床特征和预后与浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）等病理类型的TNBC 有很大的区别[2]。ACCB 分期早、淋巴结受累少见、预后良好、5年生存率可达98%[3]，因此，ACCB 的治疗方式与IDC 等其他病理类型的TNBC 也不同。目前尚无指导ACCB 治疗的指南，主要治疗方式以手术切除为主。保乳术联合辅助放疗可以改善预后[4]。本研究通过单中心回顾性研究ACCB的临床病理特征和预后因素，并与IDC 进行比较，以期为ACCB 的诊疗提供指导。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选取2004年1月至2020年12月于中国医学科学院肿瘤医院住院治疗的26 例ACCB 患者的临床病理资料，并随机抽取同时期行根治性手术的216 例三阴性IDC 进行比较。纳入标准：1）行根治性手术治疗的患者；2）具有完整的临床病理资料，且病理类型为ACCB。排除标准：合并其他病理类型的浸润性乳腺癌。

1.2 方法

1.2.1 免疫组织化学法 免疫组织化学方法检测显示肿瘤细胞核染色阳性≥1%定义为雌激素受体（estrogen receptor，ER）和孕激素受体（progesterone receptor，PR）阳性，肿瘤细胞核染色阳性＜1%定义为ER和PR 阴性。人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor -2，HER-2）阳性定义为标准免疫组织化学法检测为3+，或荧光原位杂交结果显示HER-2 基因扩增。细胞增殖相关蛋白Ki-67 阳性细胞所占百分比≤15%定义为Ki-67 低表达，Ki-67＞15%定义为Ki-67 高表达。TNM 分期及淋巴结转移的评估标准均参考美国癌症联合委员会（AJCC）标准（第8 版）。

1.2.2 随访 采用电话随访。中位随访时间为72.4（7.0～172.9）个月，末次随访时间为2021年6月。无病生存时间（disease-free survival，DFS）定义为从手术日开始到出现局部复发、区域复发、远处转移或末次随访的时间。总生存（overall survival, OS）时间定义为从手术日开始到死亡或末次随访的时间。

1.3 统计学分析

采用SPSS 24.0 软件进行统计学分析。分类资料采用频数和百分数表示，DFS 和OS 采用中位数和生存率表示。组间分类变量比较采用χ2检验（双侧）或Fisher 检测（双侧），采用Kaplan-Meier 法描绘生存曲线并进行生存分析和计算DFS 和OS 率，采用Log-rank法进行组间比较。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理特征

ACCB 占同期所有乳腺癌的0.1%（26/18 622），中位发病年龄为62（39～72）岁，首诊症状以乳腺肿块为主占92.3%（24/26），7.7%（2/26）以乳腺疼痛为首诊症状。26 例患者中的组织学亚型以筛状型21 例（80.8%）为主、实性型3 例（11.5%）、小管-梁状型2 例（7.7%），3 例（11.5%）合并导管原位癌。26 例患者中4 例（15.4%）ER 阳性/PR 阴性、1 例（3.8%）ER 阴性/PR 阳性、21 例（80.8%）ER 和PR 均为阴性，HER-2 均为阴性。Ki-67 占69.2%（18/26）以低表达为主，神经侵犯占34.6%（9/26）。7 例ACCB 患者行术后辅助化疗，采用包括表柔比星联合环磷酰胺、紫杉醇联合环磷酰胺、多西他赛联合环磷酰胺、环磷酰胺联合阿霉素及5-氟尿嘧啶的化疗方案（表1）。

表1 ACCB 及IDC 的临床病理特征比较

与IDC 患者相比，ACCB 患者的发病年龄＞60 岁、Ki-67 低表达、神经侵犯、TNM 分期早（Ⅰ期和Ⅱ期）、无淋巴结转移的比例更高（P＜0.05）。ACCB 与IDC的乳腺癌家族史、肿瘤大小和复发转移的发生情况比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。在治疗方面，ACCB 患者行保乳术的比例为42.3%（11/26），显著高于IDC 的16.2%（35/216），两者比较差异具有统计学意义（P=0.003），8 例行保乳术ACCB 患者接受放疗。ACCB 患者行术后辅助化疗的比例为26.9%（7/26），显著低于IDC 的94.0%（203/216），两者比较差异具有统计学意义（P＜0.001）；两者行放疗的比例差异无统计学意义（χ2=1.889，P＞0.05）。

2.2 ACCB 的复发转移和生存情况

至随访截止日期，4 例ACCB 患者出现复发转移，其中1 例行保乳术的患者出现患侧乳腺复发和肺转移、2 例出现肝转移、1 例行患侧乳腺全切术同时出现胸壁复发、肝转移和肺转移。4 例ACCB 复发转移患者中，3 例转移病灶穿刺活检的病理形态和免疫组织化学法检测均提示腺样囊性癌、1 例为浸润性导管癌。3 例患者均在术后1年内出现复发转移。年龄、乳腺癌家族史、肿瘤大小、TNM 分期、手术方式、辅助化疗和放疗均不影响ACCB 的复发转移（均P＞0.05）。Ki-67 和神经侵犯是影响ACCB 复发转移的重要因素。Ki-67 低表达患者的中位DFS 显著高于Ki-67 高表达患者（χ2=4.633，P=0.031，图1A），Ki-67 低表达的中位DFS 未达到，Ki-67 高表达的中位DFS 为52.8 个月。与有神经侵犯的患者相比，无神经侵犯的患者DFS 显著改善（χ2=3.861，P=0.049，图1B），两者的中位DFS 均未达到。与IDC 相比，ACCB 的DFS 无显著改善（χ2=3.204，P＞0.05，图1C），ACCB 和IDC 患者的5年DFS 率分别为82.1%、67.1%。2 例ACCB 患者死于乳腺癌，因ACCB 患者OS 终点事件数少，未行预后因素的分析。ACCB 患者和IDC 患者的5年OS 率分别为89.1% 和83.9%，差异无统计学意义（χ2=1.404，P＞0.05，图1D）。

图1 乳腺癌腺样囊性癌和三阴性浸润性导管癌的生存曲线比较

3 讨论

ACCB 是一种相对惰性的乳腺恶性肿瘤，较少出现区域淋巴结受累，本研究中ACCB 患者均无淋巴结转移，与既往报道的结果相一致[5]。ACCB 在组织分型上类似于头颈部ACC，以筛状型为主，实性型和小管-梁状型少见[6]。与IDC 相比，ACCB 更易出现神经侵犯，这与ACC 的嗜神经性相关。头颈部涎腺是ACC 的好发部位，神经侵犯在头颈部ACC 中也较常见[6]。神经侵犯是肿瘤转移和扩散的途径之一，会增加肿瘤转移的风险和手术难度，本研究结果也显示，神经侵犯增加ACCB 的复发转移风险。ACC 嗜神经侵袭的机制较复杂，研究发现ACC 的嗜神经性与其分泌的各种神经因子及神经细胞黏附分子相关[7]。同时，ACC 还可通过分泌蛋白水解酶和表达趋化因子等途径促进肿瘤向周围神经侵袭[8]。

ACCB 属于预后良好的特殊类型TNBC，有研究发现ACCB 的乳腺癌特异性生存时间和OS 优于三阴性IDC[9]。国外对包含IDC 和ACCB 等不同病理类型的TNBC 的DFS 分析显示，ACCB 的5年DFS率为100%，而IDC 的5年DFS 率为77%[10]。本研究结果显示，ACCB 和三阴性IDC 的DFS 和OS 差异均无统计学意义，但5年DFS 率和OS 率有获益的趋势，这可能与纳入的ACCB 样本量过小相关。ACCB预后良好，但仍有部分患者术后易出现局部复发和远处转移，尤其是伴有神经侵犯和Ki-67 高表达的患者。肺、肝和骨骼是ACCB 常见的转移部位[11]，本研究中3 例患者出现肝转移，2 例出现肺转移。1 例胸壁复发患者病理活检提示浸润性导管癌，这可能与病理类型转化或肿瘤的异质性相关。ACCB 可通过克隆选择和基因改变转化为高级别的TNBC[12]。

保乳术是乳腺癌辅助放疗的适应证之一，但约20% ACCB 患者保乳术后未行辅助放疗[13]，本研究中行保乳术的患者也有27.3%（3/11）未行辅助放疗。ACCB 的恶性程度低，区域淋巴结转移少见，但目前尚无证据支持保乳术的患者可不行辅助放疗。研究证明，保乳术联合辅助放疗较保乳术未联合放疗，可改善ACCB 的特异性生存时间[4]。因ACCB 出现区域淋巴结转移的发生率低，有研究建议，对于临床影像学检查淋巴结阴性的ACCB，前哨淋巴结活检和腋窝淋巴结清扫术可不作为常规的治疗方法[14-15]。但肿瘤本身因具有空间异质性，影像学检查和穿刺活检具有一定的局限性，易出现漏诊，因此对于临床淋巴结阴性的患者建议采取操作简单、相对损伤小的前哨淋巴结活检。本研究中行辅助化疗的ACCB 患者比例显著低于三阴性IDC 行辅助化疗的比例。美国国家癌症中心数据显示，仅有12.9%ACCB 患者行辅助化疗[2]，结果远低于本研究的26.9%（7/26）。研究显示，ACCB患者行辅助化疗并未带来总生存时间的获益[2]。本研究中，与未行辅助化疗的患者相比，ACCB 患者行辅助化疗的DFS 并无改善。这说明现有的乳腺癌诊疗指南推荐的辅助化疗适应证并不适用于ACCB，ACCB的治疗决策不能完全参考三阴性IDC。对于不具有腋窝淋巴结转移、Ki-67 高表达及神经侵犯等复发转移高危因素的ACCB 患者，三阴性分型不建议作为辅助化疗的适应证。ACCB 术后辅助化疗的具体获益人群及化疗方案还需前瞻性临床试验进一步验证。

综上所述，本研究显示Ki-67 高表达和神经侵犯是ACCB 复发转移的危险因素，ACCB 的临床病理特征及治疗选择上和IDC 有较大的差异，为指导ACCB的诊疗和术后随访提供了依据。TNBC 是一组具有多种病理类型和高度异质性的肿瘤，本研究因缺少组织标本，无法行ACCB 与IDC 分子病理特征的进一步探索。分子分型对乳腺癌临床诊治具有重要指导价值，但不同病理类型的TNBC 具有不同的临床诊治策略，要全面考虑、综合分析，必要时行多学科会诊。