不同剂量阿托伐他汀在急性脑梗死患者治疗中的应用研究

王兆春，唐 霞，孙平凡

（阜宁县人民医院神经内科，江苏 盐城 224400）

急性脑梗死是临床神经内科常见疾病之一，其具有起病急、病情进展快的特点，可严重损害患者的神经功能。现阶段，药物治疗为临床治疗急性脑梗死的主要方式，其中阿托伐他汀属3- 羟基 -3- 甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，利于促进神经修复，可调节机体内脂联素与趋化素水平，减轻炎症损伤程度[1]。但使用不同剂量阿托伐他汀具有不同的临床价值，其中低剂量阿托伐他汀主要被用于预防与治疗心脑血管疾病，将其用于急性脑梗死的治疗中，可发挥抗氧化、抗血栓及降低三酰甘油（TG）、胆固醇、低密度脂蛋白的作用。但低剂量阿托伐他汀的抗炎效果尚不理想；而高剂量阿托伐他汀除具有明显降脂作用外，还可发挥较好的抗炎作用，且短期疗效更为显著[2]。但目前关于阿托伐他汀治疗急性脑梗死的最佳剂量尚未统一，鉴于此，本研究旨在探讨急性脑梗死患者给予不同剂量阿托伐他汀治疗后，对其血液流变学指标及血清基质金属蛋白酶 -2（MMP-2）、基质金属蛋白酶 -3（MMP-3）、基质金属蛋白酶 -9（MMP-9）水平的影响，现将研究结果作如下报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料按照随机数字表法将2020年1月至2021年3月期间于阜宁县人民医院就诊的急性脑梗死患者70例分为两组。对照组（35例）中男、女患者分别为18、17例；年龄40～76岁，平均（62.72±5.23）岁；基础疾病：糖尿病、高血压、冠心病及其他分别为10、12、7、6例。试验组（35例）中男、女患者分别为19、16例；年龄41～77岁，平均（62.68±5.20）岁；基础疾病：糖尿病、高血压、冠心病及其他分别为11、13、7、4例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。诊断标准：参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2018）》[3]中的相关诊断标准。纳入标准：符合上述诊断标准者；发病24 h内者；治疗依从性较高者等。排除标准：伴有颅内出血史者；合并重要器官恶性肿瘤者；既往有脑部疾病遗留相关后遗症者；对本研究药物过敏者等。患者及家属均对本研究知情同意，且自愿签署知情同意书，研究经院内医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法均予以两组患者常规治疗（抑制血小板聚集、控制颅内压及营养神经等）。对照组患者在常规治疗的基础上口服20 mg阿托伐他汀钙片（北京嘉林药业股份有限公司，国药准字H19990258，规格：10 mg/片）治疗，1次/d。基于常规治疗，试验组患者口服40 mg阿托伐他汀钙片治疗，1次/d，两组患者均进行持续4周的治疗。

1.3 观察指标①临床疗效。依据《临床疾病诊断与疗效判断标准》[4]进行评估，分为临床控制[美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）[5]评分减分率≥ 90%，临床症状、体征基本消失]、显效（NIHSS评分减分率46%～89%，临床症状、体征显著改善）、有效（NIHSS评分减分率18%～45%，临床症状、体征有所改善）及无效（NIHSS评分减分率＜18%，临床症状、体征未见明显改善）。总有效率=临床控制率+显效率+有效率。②血脂指标[TG、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）]。采集两组患者治疗前后清晨空腹静脉血5 mL，离心处理（3 000 r/min，15 min）后，取血清，采用全自动生化分析仪测定血脂相关指标水平。③血液流变学指标（血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度）。血液采集方式同②，采用全自动血液流变仪检测两组患者治疗前后血液流变学指标。④血清MMP-2、MMP-3及MMP-9水平。血液采集、血清制备方式均同②，采用酶联免疫吸附实验法进行检测。⑤不良反应。对两组患者治疗期间消化道反应、头痛等不良反应发生情况进行统计。

1.4 统计学方法应用SPSS 21.0统计软件分析数据，计量资料（血脂、血液流变学指标，血清MMP-2、MMP-3及MMP-9水平）、计数资料（临床疗效）分别以(±s)、[例 (%)]表示，分别行t、χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效治疗后观察组患者临床总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 血脂指标治疗后，两组患者血清TG、TC及LDL-C水平均比治疗前显著降低，且试验组显著低于对照组；血清HDL-C水平均比治疗前显著升高，且试验组显著高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者血脂指标比较( ±s, mmol/L)

表2 两组患者血脂指标比较( ±s, mmol/L)

注：与治疗前比，*P＜0.05。TG：三酰甘油；TC：总胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇。

TG TC LDL-C HDL-C治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 35 2.75±0.37 1.80±0.24* 5.88±1.07 4.26±0.74* 3.28±0.66 2.56±0.57* 1.31±0.21 2.02±0.38*试验组 35 2.78±0.38 1.43±0.19* 5.86±1.08 3.13±0.65* 3.25±0.67 1.65±0.26* 1.36±0.24 2.84±0.41*t值 0.335 7.151 0.078 6.787 0.189 8.593 0.928 8.678 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05组别 例数

2.3 血液流变学指标治疗后，两组患者血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度均比治疗前显著降低，且试验组显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者血液流变学指标比较( ±s, mPa·s)

表3 两组患者血液流变学指标比较( ±s, mPa·s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。

血浆黏度 全血高切黏度 全血低切黏度治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 35 3.15±0.37 1.86±0.24* 6.31±1.34 4.84±0.51* 15.28±2.56 11.56±2.27*试验组 35 3.18±0.38 0.93±0.15* 6.36±1.37 3.92±0.38* 15.23±2.67 8.35±2.03*t值 0.335 19.440 0.154 8.558 0.080 6.236 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05组别 例数

2.4 血清MMP-2、MMP-3及MMP-9水平治疗后，两组患者血清MMP-2、MMP-3及MMP-9水平均比治疗前显著降低，且试验组显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者血清MMP-2、MMP-3及MMP-9水平比较( ±s)

表4 两组患者血清MMP-2、MMP-3及MMP-9水平比较( ±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。MMP-2：基质金属蛋白酶 -2；MMP-3：基质金属蛋白酶 -3；MMP-9：基质金属蛋白酶 -9。

MMP-2(μg/mL) MMP-3(ng/mL) MMP-9(ng/mL)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 35 812.31±78.34 704.92±62.38* 93.25±9.37 72.86±7.24* 331.28±37.56 230.56±22.37*试验组 35 813.36±78.37 612.84±58.51* 93.18±9.38 61.93±6.15* 330.23±37.67 169.35±19.33*t值 0.056 6.369 0.031 6.807 0.117 12.249 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05组别 例数

2.5 不良反应治疗期间，试验组患者发生消化道反应1例，不良反应总发生率为2.86%（1/35）；对照组患者发生头痛1例、消化道反应1例，不良反应总发生率为5.71%（2/35），两组间比较，差异无统计学意义（χ2= 0.000，P＞0.05）。

3 讨论

急性脑梗死主要指由于脑部供血障碍诱发的脑组织缺血、缺氧性坏死而致使患者神经功能缺损的一种临床综合征，多发生于中老年人群，对患者生命健康具有较大的影响，所以亟需探寻一种有效的治疗方案，以提高急性脑梗死患者的临床治疗效果，改善预后。阿托伐他汀可阻断还原酶底物与产物，并对甲羟戊酸生成胆固醇具有明显抑制作用，有利于刺激LDL-C受体增多，加速血清LDL-C代谢，进而抑制粥样斑块形成，提高斑块稳定性[5]。低剂量阿托伐他汀具有良好的降低脂蛋白水平、稳定斑块、改善内皮功能及抗血栓等多种作用，可减少机体自由基，增加脑血流再灌注，进而促使梗死面积得以缩小，使患者临床症状得以改善，但低剂量阿托伐他汀对脑部血流状况改善与机体炎症反应抑制效果不明显[6]。

高剂量阿托伐他汀效果更为显著，有利于加速急性脑梗死患者脑部新血管的生成，提高血管内皮生长因子表达水平，减少血小板血栓素的形成，抑制血小板聚集，改善纤溶与凝血状态，起到减慢、逆转或稳定动脉粥样斑块的作用，从而改善血管内皮细胞功能，降低全血黏度和血浆黏度，改善脑部血流状况，减小血管阻力，增加血流速度与血流量；同时高剂量阿托伐他汀降脂效果较低剂量更为明显，可控制病情发展[7-8]。本研究中，试验组患者治疗后的临床总有效率、血清HDL-C水平均显著高于对照组，血清TG、TC、LDL-C、血浆黏度、全血高切黏度及全血低切黏度水平均显著低于对照组，提示相较于低剂量，高剂量阿托伐他汀调节急性脑梗死患者机体内血脂的作用更为显著，可稳定血液流变学指标，改善脑部血流，临床治疗效果显著。

MMP是一类钙离子与锌离子依赖的蛋白酶家族，可参与急性脑梗死患者发病的全部过程。其中MMP-2和MMP-9主要作用于细胞外基质与基底膜，而MMP-3主要作用于胶原蛋白、软骨多糖及纤维连接蛋白，MMP水平升高可加速机体内炎性病变，促进急性脑梗死患者病情进一步发展[9-10]。本研究中，试验组患者治疗后的血清MMP-2、MMP-3及MMP-9水平均显著低于对照组，提示相较于低剂量，采用高剂量阿托伐他汀治疗急性脑梗死，可更好地减轻机体炎症反应，控制病情发展。考虑其原因可能为，大剂量阿托伐他汀进入急性脑梗死患者机体后，可对炎性因子产生有效的抑制作用，能够抑制MMP-2、MMP-3及MMP-9的分泌释放，改善机体慢性低度炎症状态，减轻患者血管壁炎症，抑制细胞外基质与基底膜的降解，进而控制患者病情进展[11]。另本研究中还发现，两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义，提示高剂量阿托伐他汀并未明显增加急性脑梗死患者的不良反应，安全性良好。考虑其原因可能为，大剂量用药可能会增加患者的不良反应发生风险，但整体上大剂量阿托伐他汀治疗急性脑梗死患者耐受性良好，故未明显增加患者的不良反应[12]。

综上，与低剂量比较，高剂量阿托伐他汀治疗急性脑梗死患者，可更有效改善机体内血脂水平、血液流变学指标，减轻机体内炎症反应，且并未增加不良反应，临床治疗效果更为显著，值得临床推广应用。